Onglyza diabeto gydymui

Prekės ženklas: Onglyza
Bendrasis pavadinimas: saksagliptinas

Dozavimo forma: tabletė, dengta plėvele

Turinys:

Indikacijos ir naudojimas
Dozavimas ir administravimas
Dozavimo formos ir stipriosios pusės
Kontraindikacijos
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Neigiamos reakcijos
Vaistų sąveika
Naudojimas tam tikrose populiacijose
Perdozavimas
apibūdinimas
Farmakologija
Neklinikinė toksikologija
Klinikiniai tyrimai
Kaip tiekiama

Informacija apie Onglyza pacientą (paprasta angliškai)

Indikacijos ir naudojimas

Monoterapija ir kombinuota terapija

Onglyza skiriamas kaip dietos ir mankštos priedas, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę suaugusiesiems, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. [Pamatyti Klinikiniai tyrimai].

Svarbūs naudojimo apribojimai

Onglyza neturėtų būti naudojamas gydant 1 tipo cukrinį diabetą ar diabetinę ketoacidozę, nes tokiu atveju jis neveiksmingas.

Onglyza derinys su insulinu netirtas.

viršuje

Dozavimas ir administravimas

Rekomenduojamas dozavimas

Rekomenduojama Onglyza dozė yra 2,5 mg arba 5 mg vieną kartą per parą, nepriklausomai nuo valgymo.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas [CrCl]> 50 ml / min.), Onglyza dozės keisti nerekomenduojama.

Onglyza dozė yra 2,5 mg vieną kartą per parą pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, arba sergant galutinės stadijos inkstų liga (ESRD), kuriai reikia atlikti hemodializę (kreatinino klirensas [CrCl] - 50 ml / min). Onglyza reikia skirti atlikus hemodializę. Onglyza netirtas pacientams, kuriems atliekama peritoninė dializė.

Atsižvelgiant į inkstų funkciją, atsižvelgiant į inkstų funkciją, Onglyza dozė turėtų būti ribojama iki 2,5 mg, rekomenduojama įvertinti inkstų funkciją prieš pradedant Onglyza ir periodiškai po to. Inkstų funkciją galima įvertinti pagal kreatinino kiekį serume, naudojant Cockcroft-Gault formulę arba dietos pakeitimą pagal inkstų ligų formulę. [Pamatyti Klinikinė farmakologija, Farmakokinetika.]

---

---

Stiprūs CYP3A4 / 5 inhibitoriai

Onglyza dozė yra 2,5 mg vieną kartą per parą, kai ji skiriama kartu su stipriais citochromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) inhibitoriais (pvz., ketokonazolas, atazanaviras, klaritromicinas, indinaviras, itrakonazolas, nefazodonas, nelfinaviras, ritonaviras, sakvinaviras ir telitromicinas). [Pamatyti Vaistų sąveika, CYP3A4 / 5 fermentų ir Klinikinė farmakologija, Farmakokinetika.]

viršuje

Dozavimo formos ir stipriosios pusės

• „Onglyza“ (saksagliptino) 5 mg tabletės yra rausvos, abipus išgaubtos, apvalios, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaudas „5“, o kitoje pusėje - „4215“, mėlynos spalvos dažais.
• Onglyza (saksagliptino) 2,5 mg tabletės yra šviesiai geltonos arba šviesiai geltonos, abipus išgaubtos, apvalios, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra užrašas „2,5“, o kitoje pusėje - „4214“, mėlynos spalvos dažais.

viršuje

Kontraindikacijos

Nė vienas.

viršuje

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vartojimas kartu su vaistais, kurie sukelia hipoglikemiją

Insulino sekreciją skatinantys vaistai, tokie kaip sulfonilkarbamidas, sukelia hipoglikemiją. Todėl norint sumažinti hipoglikemijos riziką, kai vartojama kartu su Onglyza, gali reikėti mažesnės insulino sekreciją skatinančios medžiagos dozės. [Pamatyti Neigiamos reakcijos, Klinikinių tyrimų patirtis.]

Makrovaskulinės baigtys

Nebuvo atlikta klinikinių tyrimų, patvirtinančių įtikinamų įrodymų, kad vartojant Onglyza ar bet kokį kitą vaistą nuo diabeto sumažėja makrovaskulinė rizika.

viršuje

Neigiamos reakcijos

Klinikinių tyrimų patirtis

Kadangi klinikiniai tyrimai atliekami labai skirtingomis sąlygomis, nepageidaujamų reakcijų dažnis, stebimas a vaisto negalima tiesiogiai palyginti su kito vaisto klinikinių tyrimų rodikliais ir jis gali neatspindėti procentų, stebėtų 2006 m praktika.

Monoterapija ir papildoma derinio terapija

Dviejų placebu kontroliuojamų 24 savaičių trukmės monoterapijos tyrimų metu pacientai buvo gydomi 2,5 mg Onglyza per parą, 5 mg Onglyza per parą ir placebu. Taip pat buvo atlikti trys 24 savaičių, placebu kontroliuojami, papildomo derinio terapijos tyrimai: vienas su metforminu, kitas su tiazolidinedionu (pioglitazonas ar rosiglitazonas) ir vienas su gliburidu. Šių trijų tyrimų metu pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į papildomą gydymą Onglyza 2,5 mg per parą, Onglyza 5 mg per parą arba placebą. Į vieną iš monoterapijos tyrimų ir į papildomą derinio su metforminu tyrimą buvo įtrauktas 10 mg saksagliptino gydymas.

Iš anksto apibrėžtoje surinktoje 24 savaičių duomenų analizėje (neatsižvelgiant į glikemijos išgelbėjimą) iš dviejų monoterapijos tyrimų, metformino tyrimo papildymo, tiazolidindiono (TZD) tyrimo, ir papildomai prie glicurido tyrimo, bendras nepageidaujamų reiškinių dažnis pacientams, gydytiems 2,5 mg Onglyza ir 5 mg Onglyza, buvo panašus į placebą (72,0% ir 72,2%, palyginti su 70,6%, atitinkamai). Dėl nepageidaujamų reiškinių gydymas buvo nutrauktas atitinkamai 2,2%, 3,3% ir 1,8% pacientų, vartojusių atitinkamai 2,5 mg Onglyza, 5 mg Onglyza ir placebą. Dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai (pasireiškę mažiausiai 2 pacientams, gydytiems 2,5 mg Onglyza, arba mažiausiai 2 pacientams, gydytiems Onglyza 5 mg), susijęs su priešlaikiniu gydymo nutraukimu, apėmė limfopenija (atitinkamai 0,1% ir 0,5%, palyginti su 0%), išbėrimas (0,2% ir 0,2%). 0,3%, palyginti su 0,3%), kreatinino kiekis kraujyje padidėjo (0,3% ir 0%, palyginti su 0%), o kreatinino fosfokinazės kiekis kraujyje padidėjo (0,1% ir 0,2%, palyginti su 0%). Neigiamos reakcijos, gautos atliekant šią bendrą analizę, nurodytos (neatsižvelgiant į tyrėjo atliktą priežastinio ryšio vertinimą) 2006 m 5% pacientų, gydytų Onglyza 5 mg, ir dažniau nei pacientų, gydytų placebu, 1 lentelė.

1 lentelė: Nepageidaujamos reakcijos (nepriklausomai nuo to, ar tyrėjas įvertino priežastinį ryšį) placebu kontroliuojamų tyrimų metu * Pranešta apie 5% pacientų, gydytų 5 mg ir daugiau Onglyza, dažniau nei pacientų, gydytų Placebas

Pacientų skaičius (%)
Onglyza 5 mg N = 882	Placebas N = 799
* Į 5 placebu kontroliuojamus tyrimus įeina du monoterapijos ir vienas papildomo derinio terapijos tyrimas su kiekvienu iš šių būdų: metforminu, tiazolidindionu arba gliburidu. Lentelėje pateikiami 24 savaičių duomenys, neatsižvelgiant į glikemijos gelbėjimą.
Viršutinių kvėpavimo takų infekcija	68 (7.7)	61 (7.6)
Šlapimo takų infekcija	60 (6.8)	49 (6.1)
Galvos skausmas	57 (6.5)	47 (5.9)

Pacientams, gydytiems 2,5 mg Onglyza, galvos skausmas (6,5%) buvo vienintelė nepageidaujama reakcija, pasireiškusi maždaug 5% ir dažniau nei pacientams, gydytiems placebu.

Šioje jungtinėje analizėje nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta 2% pacientų, gydytų 2,5 mg Onglyza ar 5 mg Onglyza, ir ¥% 1% dažniau, palyginti su placebu, buvo šios: sinusitas (atitinkamai 2,9% ir 2,6%, palyginti su 1,6%), pilvo skausmas (2,4% ir 1,7%, palyginti su 0,5%), gastroenteritas (1,9% ir 2,3%, palyginti su 0,9%) ir vėmimas (2,2% ir 2,3%, palyginti su 1,3%). ).

Papildomai prie TZD tyrimo, periferinės edemos dažnis buvo didesnis vartojant 5 mg Onglyza, palyginti su placebu (atitinkamai 8,1% ir 4,3%). Periferinės edemos dažnis vartojant 2,5 mg Onglyza buvo 3,1%. Nei viena iš praneštų nepageidaujamų periferinės edemos reakcijų nepadėjo nutraukti tyrimo vaisto. Periferinės edemos dažnis, vartojant 2,5 mg Onglyza ir 5 mg Onglyza, palyginti su placebu, buvo 3,6% ir 2%, palyginti su 3%, vartojant monoterapiją. 2,1% ir 2,1%, palyginti su 2,2%, skiriant papildomą gydymą metforminu, ir 2,4% ir 1,2%, palyginti su 2,2%, skiriama kaip papildomas gydymas metforminu. gliburidas.

Onglyza (sujungta 2,5 mg, 5 mg ir 10 mg analizė) ir placebo lūžių dažnis buvo atitinkamai 1,0 ir 0,6 100 paciento metų. Onglyza vartojusių pacientų lūžių dažnis bėgant laikui nedidėjo. Priežastinis ryšys nenustatytas, o ikiklinikiniai tyrimai neįrodė neigiamo saksagliptino poveikio kaulams.

Klinikinėje programoje pastebėtas trombocitopenijos atvejis, atitinkantis idiopatinės trombocitopeninės purpura diagnozę. Šio įvykio ryšys su Onglyza nežinomas.

Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su Onglyza, vartojamu kartu su metforminu, anksčiau negydytiems pacientams, sergantiems 2 tipo diabetu

2 lentelėje pateiktos nepageidaujamos reakcijos (neatsižvelgiant į tyrėjo atliktą priežastinio ryšio vertinimą) 5% pacientų dalyvavimas papildomame 24 savaičių, aktyviai kontroliuojamame, kartu vartojamo Onglyza ir metformino tyrime, kuris anksčiau nebuvo gydomas pacientai.

2 lentelė. Pradinis gydymas Onglyza ir Metformin deriniu anksčiau negydytiems pacientams: pranešta apie nepageidaujamas reakcijas (nepriklausomai nuo tyrėjo įvertinimo) priežastingumo ryšį) 5% pacientų, gydytų kombinuotu Onglyza 5 mg plius metformino terapijos gydymu (ir dažniau nei pacientams, gydytiems metforminu) Atskirai)

Pacientų skaičius (%)
Onglyza 5 mg + metforminas * N = 320	Metforminas * N = 328
* Metforminas buvo pradėtas vartoti pradine 500 mg paros doze ir didinamas iki didžiausio iki 2000 mg per parą.
Galvos skausmas	24 (7.5)	17 (5.2)
Nazofaringitas	22 (6.9)	13 (4.0)

Hipoglikemija

Neigiamos hipoglikemijos reakcijos buvo pagrįstos visais pranešimais apie hipoglikemiją; tuo pačiu metu gliukozės matuoti nereikėjo. Pridedant prie gliburido tyrimo, bendras praneštų hipoglikemijų dažnis buvo didesnis vartojant 2,5 mg Onglyza ir 5 mg Onglyza (13,3% ir 14,6%), palyginti su placebu (10,1%). Patvirtintos hipoglikemijos dažnis šiame tyrime, apibūdinamas kaip hipoglikemijos simptomai, kuriuos lydi a Pirštų pirštų gliukozės vertė â ‰ ¤ 50 mg / dL buvo 2,4% ir 0,8%, kai vartojama 2,5 mg Onglyza, o 5 mg, ir 0,7%, - Onglyza. placebas. Pranešta, kad vartojant 2,5 mg Onglyza ir 5 mg Onglyza hipoglikemija, palyginti su placebu, buvo 4,0% ir 5,6%, palyginti su monoterapija. Atitinkamai 4,1%, 7,8% ir 5,8%, palyginti su 5%, skiriant papildomą gydymą metforminu, ir 4,1% ir 2,7%, palyginti su 3,8%, skiriant papildomą gydymą TZD. Pranešta, kad hipoglikemija pasireiškė 3,4% pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydyti, vartojusių 5 mg Onglyza ir metformino, ir 4,0% pacientų, kuriems buvo skirtas tik metforminas.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Iki 24-osios savaitės 5-ių tyrimų jungtinės analizės metu buvo padidėjęs jautrumas, pavyzdžiui, dilgėlinė ir veido edema. buvo pranešta 1,5%, 1,5% ir 0,4% pacientų, kurie vartojo 2,5 mg Onglyza, 5 mg Onglyza ir placebą, atitinkamai. Nė vienas iš šių įvykių pacientams, kuriems buvo skirta Onglyza, neprireikė hospitalizuoti arba tyrėjai nurodė, kad tai kelia pavojų gyvybei. Vieną pacientą, gydytą saksagliptinu, šioje bendroje analizėje nutraukė dėl generalizuotos dilgėlinės ir veido edemos.

Gyvybės ženklai

Onglyza gydomiems pacientams kliniškai reikšmingų gyvybinių požymių pokyčių nepastebėta.

Laboratoriniai tyrimai

Absoliutus limfocitų skaičius

Vartojant Onglyza, nustatytas nuo dozės priklausomas vidutinis absoliutų limfocitų skaičiaus sumažėjimas. Nuo pradinio vidutinio absoliutaus limfocitų skaičiaus maždaug 2200 ląstelių / mikrolitre, vidutinis sumažėjimas maždaug 100 ir 120 ląstelių / mikrolitras Atliekant jungtinę 5 penkių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų analizę, 24 savaičių metu buvo stebėta atitinkamai 5 mg ir 10 mg Onglyza, palyginti su placebu. studijos. Panašus poveikis buvo stebimas, kai iš pradžių buvo skiriama 5 mg Onglyza kartu su metforminu, palyginti su vien tik metforminu. 2,5 mg Onglyza, palyginti su placebu, skirtumo nenustatyta. Pacientų, kuriems buvo pranešta, kad limfocitų skaičius yra 750 ląstelių / mikrolitras, dalis buvo atitinkamai 0,5%, 1,5%, 1,4% ir 0,4% saksagliptino 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ir placebo grupėse. Daugumai pacientų pasikartojimo nepastebėta pakartotinai vartojant Onglyza, nors kai kuriems pacientams pasikartojantis sumažėjimas pasireiškė po pakartotinio gydymo, dėl kurio Onglyza vartojimas buvo nutrauktas. Limfocitų skaičiaus sumažėjimas nebuvo susijęs su kliniškai reikšmingomis nepageidaujamomis reakcijomis.

Klinikinė šio limfocitų skaičiaus sumažėjimo reikšmė, palyginti su placebu, nėra žinoma. Kai tai kliniškai indikuotina, pavyzdžiui, esant neįprastai ar užsitęsusiai infekcijai, reikia išmatuoti limfocitų kiekį. Onglyza poveikis limfocitų skaičiui pacientams, kuriems yra limfocitų anomalijų (pvz., Žmogaus imunodeficito virusas), nežinomas.

Trombocitai

Šešiuose dvigubai akluose kontroliuojamuose klinikinio saugumo ir veiksmingumo tyrimuose Onglyza neparodė kliniškai reikšmingo ar pastovaus poveikio trombocitų skaičiui.

viršuje

Vaistų sąveika

CYP3A4 / 5 fermentų induktoriai

Rifampin reikšmingai sumažino saksagliptino ekspoziciją, nekeisdamas jo aktyviojo metabolito 5-hidroksi saksagliptino laiko ir koncentracijos kreivės (AUC). Rifampinas neturėjo įtakos plazmos dipeptidilpeptidazės-4 (DPP4) aktyvumo slopinimui per 24 valandas. Todėl nerekomenduojama keisti Onglyza dozės. [Pamatyti Klinikinė farmakologija, Farmakokinetika.]

CYP3A4 / 5 fermentų inhibitoriai

Vidutiniai CYP3A4 / 5 inhibitoriai

Diltiazemas padidino saksagliptino ekspoziciją. Numatomas panašus saksagliptino koncentracijos padidėjimas plazmoje, esant kitokiam vidutinio stiprumo CYP3A4 / 5. inhibitoriai (pvz., amprenaviras, aprepitantas, eritromicinas, flukonazolas, fosamprenaviras, greipfrutų sultys ir verapamilis); tačiau nerekomenduojama keisti Onglyza dozės. [Pamatyti Klinikinė farmakologija, Farmakokinetika.]

Stiprūs CYP3A4 / 5 inhibitoriai

Ketokonazolas reikšmingai padidino saksagliptino ekspoziciją. Numatomas panašus reikšmingas saksagliptino koncentracijos padidėjimas plazmoje kartu su kitais stipriais CYP3A4 / 5 inhibitoriais. (pvz., atazanaviras, klaritromicinas, indinaviras, itrakonazolas, nefazodonas, nelfinaviras, ritonaviras, sakvinaviras ir telitromicinas). Kartu su stipriu CYP3A4 / 5 inhibitoriumi, Onglyza dozė turėtų būti ribojama iki 2,5 mg. [Pamatyti Dozavimas ir administravimas, Stiprūs CYP3A4 / 5 inhibitoriai ir Klinikinė farmakologija, Farmakokinetika.]

viršuje

Naudojimas tam tikrose populiacijose

Nėštumas

Nėštumo kategorija B

Tinkamų ir gerai kontroliuojamų nėščių moterų tyrimų nėra. Kadangi gyvūnų reprodukcijos tyrimai ne visada numato žmogaus reakciją, Onglyza, kaip ir kitus vaistus nuo diabeto, nėštumo metu vartoti tik tuo atveju, jei neabejotinai reikia.

Nei viena ištirtų dozių saksagliptinas nebuvo skiriamas nėščioms žiurkėms ir triušiams organogenezės laikotarpiais. Neišsamus dubens kaulėjimas - vystymosi sulėtėjimo forma - žiurkėms, vartojusiems 240 mg / kg dozę, arba maždaug 1503 ir 66 kartus didesnis už saksagliptino ir aktyvaus metabolito poveikį žmonėms, esant maksimaliai rekomenduojamai žmogui (MRHD) 5 mg. Pastebėtas toksiškumas motinai ir sumažėjęs vaisiaus kūno svoris, kai saksagliptino ir aktyvaus metabolito, esant MRHD, ekspozicija, nustatyta 7986 ir 328 kartus didesnė už žmogaus ekspoziciją. Nedideli triušių skeleto pokyčiai pasireiškė patelei toksiška 200 mg / kg doze arba maždaug 1432 ir 992 kartus didesnė už MRHD. Vartojant žiurkėms kartu su metforminu, saksagliptinas nebuvo teratogeninis ar embriono mirtis, kai ekspozicija buvo 21 kartus didesnė už saksagliptino MRHD. Metformino vartojimas kartu su didesne saksagliptino doze (109 kartus didesnis už saksagliptino MRHD) buvo susijęs su craniorachischisis (retas nervinio vamzdelio defektas, kuriam būdingas nevisiškas kaukolės ir stuburo uždarymas) dviem vaisiams iš vieniša užtvanka. Kiekvieno derinio metformino ekspozicija buvo 4 kartus didesnė nei 2000 mg paros dozė žmonėms.

Saksagliptinas, skiriamas žiurkių patelėms nuo 6 nėštumo iki 20 laktacijos dienos, sumažino vyrų ir vyrų kūno svorį. patelių palikuonys tik vartojant toksiškas patelėms dozes (ekspozicija - 1629 ir 53 kartus didesnė už saksagliptiną ir jo aktyvų metabolitą MRHD). Žiurkių, vartojusių bet kokią saksagliptino dozę, palikuonims nepastebėtas nei funkcinis, nei elgesio toksiškumas.

Dozavus nėščioms žiurkėms, saksagliptinas prasiskverbia per placentą į vaisius.

Slaugos motinos

Saksagliptinas išsiskiria į žiurkių pieną maždaug 1: 1 santykiu su vaisto koncentracija plazmoje. Nežinoma, ar saksagliptinas patenka į motinos pieną. Kadangi daug vaistų išsiskiria į motinos pieną, Onglyza reikia skirti atsargiai maitinančiai moteriai.

Naudojimas vaikams

Onglyza saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatytas.

Geriatrinis vartojimas

Šešiuose dvigubai akluose kontroliuojamuose klinikiniuose Onglyza tyrimuose 634 (15,3%) iš 4148 atsitiktinių imčių pacientų buvo 65 metų ir vyresni, o 59 (1,4%) pacientai buvo 75 metų ir vyresni. Tarp 65 metų ir jaunesnių pacientų saugumo ir veiksmingumo skirtumų nepastebėta. Ši klinikinė patirtis nenustatė pagyvenusių ir jaunesnių pacientų reakcijų skirtumų, tačiau negalima atmesti didesnio kai kurių vyresnio amžiaus asmenų jautrumo.

Saksagliptinas ir jo aktyvusis metabolitas iš dalies pašalinamas per inkstus. Kadangi senyviems pacientams inkstų funkcija yra silpnesnė, senyvo amžiaus žmonėms reikia pasirinkti dozes atsižvelgiant į inkstų funkciją. [Pamatyti Dozavimas ir administravimas, Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos sutrikimu ir Klinikinė farmakologija, Farmakokinetika.]

viršuje

Perdozavimas

Kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu sveikiems asmenims kartą per parą geriama Onglyza dozė buvo ne didesnė kaip 400 mg per parą 2 savaites. (80 kartų didesnis nei MRHD) neturėjo su doze susijusių klinikinių nepageidaujamų reakcijų ir neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio QTc intervalui ar širdžiai. norma.

Perdozavus, reikia pradėti tinkamą palaikomąjį gydymą, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę. Saksagliptinas ir jo aktyvusis metabolitas pašalinami atliekant hemodializę (23% dozės per 4 valandas).

viršuje

apibūdinimas

Saksagliptinas yra peroraliai aktyvus DPP4 fermento inhibitorius.

Saksagliptino monohidratas chemiškai apibūdinamas kaip (1S, 3S, 5S) -2 - [(2S) -2-amino-2- (3-hidrokstrictriciklo [3.3.1.1^3,7] dec-1-il) acetil] -2-azabiciklo [3.1.0] heksan-3-karbonitrilo, monohidrato arba (1S, 3S, 5S) - 2 - [(2S) - 2 - Amino-2 - (3-hidroksiadamantan-1-il) acetil] -2-azabiciklo [3.1.0] heksanas-3-karbonitrilas hidratas. Empirinė formulė yra C₁₈H₂₅N₃O₂-H₂O, o molekulinė masė yra 333,43. Struktūrinė formulė yra:

Saksagliptino monohidratas yra balti arba šviesiai geltoni arba šviesiai rudi, nehigroskopiški, kristaliniai milteliai. Jis mažai tirpsta vandenyje 24 ° C ± 3 ° C temperatūroje, mažai tirpsta etilo acetate ir tirpsta metanolyje, etanolyje, izopropilo alkoholyje, acetonitrile, acetone ir polietilenglikolyje 400 (PEG 400).

Kiekvienoje plėvele dengtoje Onglyza tabletėje yra 2,79 mg saksagliptino hidrochlorido (bevandenio), atitinkančio 2,5 mg saksagliptino arba 5,58 mg saksagliptino. hidrochlorido (bevandenio), atitinkančio 5 mg saksagliptino, ir šių neaktyvių ingredientų: laktozės monohidrato, mikrokristalinės celiuliozės, kroskarmeliozės natrio druskos ir magnio stearatas. Be to, plėvelės dangoje yra šie neaktyvūs komponentai: polivinilo alkoholis, polietilenglikolis, titano dioksidas, talkas ir geležies oksidai.

viršuje

Klinikinė farmakologija

Veiksmo mechanizmas

Padidėjusi hormonų, tokių kaip gliukagonas, peptidas-1 (GLP-1) ir priklausomai nuo gliukozės, koncentracija insulino tropinis polipeptidas (GIP) patenka į kraują iš plonosios žarnos, reaguojant į patiekalai. Šie hormonai sukelia insulino išsiskyrimą iš kasos beta ląstelių priklausomai nuo gliukozės, tačiau per kelias minutes juos inaktyvuoja dipeptidilpeptidazės-4 (DPP4) fermentas. GLP-1 taip pat mažina gliukagono sekreciją iš kasos alfa ląstelių, mažindamas gliukozės gamybą kepenyse. 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams GLP-1 koncentracija sumažėja, tačiau insulino atsakas į GLP-1 išlieka. Saksagliptinas yra konkurencingas DPP4 inhibitorius, kuris sulėtina hormonų inkretino inaktyvaciją ir taip padidina jų kraują pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, koncentracijos mažinimas nevalgius ir po valgio, atsižvelgiant į gliukozę cukrinis diabetas.

Farmakodinamika

2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams Onglyza vartojimas slopina DPP4 fermento aktyvumą 24 valandas. Išgėrus gliukozės ar valgant, dėl šio DPP4 slopinimo kraujyje cirkuliuojančių aktyviųjų medžiagų kiekis padidėjo 2–3 kartus. GLP-1 ir GIP, sumažėjo gliukagono koncentracija ir padidėja nuo gliukozės priklausomas insulino sekrecija iš kasos beta ląstelių. Insulino padidėjimas ir gliukagono sumažėjimas buvo susiję su mažesne gliukozės koncentracija nevalgius nevalgius ir mažesne gliukozės ekspozicija po geriamosios gliukozės dozės ar valgio.

Širdies elektrofiziologija

Randomizuotame, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame, keturių krypčių, aktyvaus lyginamojo tyrimo, kuriame moksifloxacinas buvo atliktas 40 sveikų asmenų, Onglyza nebuvo susijęs su kliniškai reikšmingu QTc intervalo pailgėjimu ar širdies susitraukimų dažnio padidėjimu, vartojant iki 40 mg paros dozes (8 kartus daugiau MRHD).

Farmakokinetika

Sveikų asmenų ir 2 tipo cukrinio diabeto pacientų saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito 5-hidroksi saksagliptino farmakokinetika buvo panaši. C_maks saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito AUC vertės proporcingai padidėjo nuo 2,5 iki 400 mg dozių. Sveikiems asmenims išgėrus vienkartinę 5 mg saksagliptino dozę, saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito vidutinės AUC vertės plazmoje buvo atitinkamai 78 ng-h / ml ir 214 ng-h / ml. Atitinkama plazma C_maks vertės buvo atitinkamai 24 ng / ml ir 47 ng / ml. Vidutinis AUC ir C kintamumas (% CV)_maks saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito buvo mažiau nei 25%.

Kartojant kartą per parą, vartojant bet kokią dozę, nepastebėta jokio saksagliptino ar jo aktyvaus metabolito kaupimosi. Saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito klirensas per 14 dienų, vartojant vieną kartą per parą nuo 2,5 iki 400 mg dozes, nepriklausė nuo dozės ir laiko.

Absorbcija

Vidutinis laikas iki didžiausios koncentracijos (T_maks), vartojant 5 mg kartą per parą, buvo 2 valandos saksagliptino ir 4 valandos - jo aktyvaus metabolito. Vartojant kartu su riebiu maistu, padidėjo T_maks saksagliptino maždaug 20 minučių, palyginti su nevalgius. Vartojant valgį, saksagliptino AUC padidėjo 27%, palyginti su nevalgiusiais. Onglyza galima vartoti valgant ar nevalgius.

Paskirstymas

In vitro saksagliptinas ir jo aktyvusis metabolitas prisijungia prie žmogaus serumo baltymų. Todėl nesitikima, kad dėl įvairių ligų (pvz., Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimo) pokyčių kraujyje baltymai pakeis saksagliptino dispoziciją.

Metabolizmas

Sakksagliptino metabolizmą daugiausia skatina citochromas P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Pagrindinis saksagliptino metabolitas taip pat yra DPP4 inhibitorius, kuris yra pusė tokio stiprumo kaip saksagliptinas. Todėl stiprūs CYP3A4 / 5 inhibitoriai ir induktoriai pakeis saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito farmakokinetiką. [Pamatyti Vaistų sąveika.]

Išsiskyrimas

Saksagliptinas eliminuojamas tiek per inkstus, tiek per kepenis. Išgėrus vienkartinę 50 mg dozę ¹⁴24%, 36% ir 75% C-saksagliptino dozės išsiskyrė su šlapimu atitinkamai kaip saksagliptinas, jo aktyvusis metabolitas ir bendras radioaktyvumas. Vidutinis saksagliptino inkstų klirensas (~ 230 ml / min.) Buvo didesnis nei vidutinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (~ 120 ml / min.), Kas rodo aktyvų inkstų ekskreciją. Iš viso 22% suvartoto radioaktyvumo buvo išgauta išmatomis, atitinkančiomis saksagliptino dozės dalį, išsiskiriančią su tulžimi ir (arba) neabsorbuotą vaistą iš virškinimo trakto. Išgėrus vienkartinę 5 mg Onglyza dozę sveikiems asmenims, vidutinis plazmos pusinės eliminacijos laikas (t_1/2) saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito buvo atitinkamai 2,5 ir 3,1 valandos.

Specifinės populiacijos

Inkstų funkcijos sutrikimas

Buvo atliktas vienos dozės atviras tyrimas, siekiant įvertinti saksagliptino (10 mg dozės) farmakokinetiką tiriamųjų su įvairaus laipsnio lėtiniu inkstų funkcijos sutrikimu (N = 8 kiekvienoje grupėje), palyginti su asmenimis, kurių inkstai normalūs funkcija. Tyrime dalyvavo pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi, atsižvelgiant į kreatinino klirensą, klasifikuojamus kaip lengvus (nuo 50 iki â ¤ 80). ml / min.), vidutinio sunkumo (nuo 30 iki –50 ml / min.) ir sunkiai (<30 ml / min.), taip pat pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga hemodializė. Kreatinino klirensas buvo įvertintas remiantis kreatinino koncentracija serume remiantis Cockcroft-Gault formule:

CrCl = [140 metų amžius (metai)] svoris (kg) {0,85 moterims -}

[72 creat serumo kreatininas (mg / dL)]

Inkstų funkcijos sutrikimas neturėjo įtakos C_maks saksagliptino arba jo aktyvaus metabolito. Asmenims, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito AUC vertės buvo atitinkamai 20% ir 70% didesnės nei normalių inkstų funkciją turinčių asmenų AUC vertės. Kadangi tokio masto padidėjimas nelaikomas kliniškai reikšmingu, pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nerekomenduojama. Asmenims, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, saksagliptino ir jo aktyviojo AUC vertės metabolitas buvo atitinkamai 2,1 ir 4,5 karto didesnis nei AUC vertės asmenims, kurių inkstai normalūs funkcija. Norint, kad saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito ekspozicija plazmoje būtų panaši kaip pacientams, kurių inkstų funkcija normali, rekomenduojama dozė yra 2,5 mg vieną kartą per parą pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, taip pat pacientams, kuriems reikia inkstų ligos pabaigos stadijos hemodializė. Saksagliptinas pašalinamas atliekant hemodializę.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kepenų funkcijos sutrikimu (A, B ir C klasės pagal Child-Pugh klasę) vidurkis C_maks Pavartojus vienkartinę 10 mg saksagliptino dozę, saksagliptino AUC buvo atitinkamai iki 8% ir 77% didesni nei sveikų kontrolinių grupių kontrolinės grupės. Atitinkamas C_maks Aktyvaus metabolito AUC buvo atitinkamai 59% ir 33% mažesni, palyginti su sveikų kontrolinių grupių pacientais. Šie skirtumai nelaikomi kliniškai reikšmingais. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozės keisti nerekomenduojama.

Kūno masės indeksas

Remiantis kūno masės indeksu (KMI), kuris nebuvo nustatytas kaip reikšmingas, dozės keisti nerekomenduojama populiacijos farmakokinetikos metu kintama dėl saksagliptino arba jo aktyvaus metabolito klirenso analizė.

Lytis

Dėl lyties dozės keisti nerekomenduojama. Saksagliptino farmakokinetika vyrų ir moterų skirtumų nenustatyta. Palyginti su vyrais, moterys turėjo maždaug 25% didesnį aktyvaus metabolito ekspozicijos vertę nei vyrai, tačiau greičiausiai šis skirtumas neturės klinikinės reikšmės. Populiacijos farmakokinetinėje analizėje lytis nebuvo nustatyta kaip reikšmingas saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito klirenso rodiklis.

Geriatrinis

Atsižvelgiant į vien amžių, dozės keisti nerekomenduojama. Vyresnio amžiaus asmenų (65–80 metų) C geometrinis vidurkis buvo didesnis 23% ir 59%_maks Atitinkamai saksagliptino AUC ir geometrinės vidutinės AUC vertės, palyginti su jaunais asmenimis (18–40 metų). Vyresnio amžiaus ir jaunų asmenų aktyvios metabolitų farmakokinetikos skirtumai paprastai atspindėjo saksagliptino farmakokinetikos skirtumus. Skirtumas tarp saksagliptino ir aktyvaus metabolito farmakokinetikos jauniems ir senyviems žmonėms tiriamųjų greičiausiai dėl daugelio veiksnių, įskaitant inkstų funkcijos blogėjimą ir metabolinį gebėjimą didėjantis amžius. Populiacijos farmakokinetikos analizėje amžius nebuvo nustatytas kaip reikšmingas saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito klirenso rodiklis.

Vaikų

Tyrimai, apibūdinantys saksagliptino farmakokinetiką vaikams, nebuvo atlikti.

Rasė ir tautybė

Atsižvelgiant į rasę, dozės keisti nerekomenduojama. Populiacijos farmakokinetinė analizė palygino saksagliptino ir jo aktyviojo farmakokinetiką metabolitas 309 kaukaziečių ir 105 nekaukaziečių (susidedančių iš šešių rasių) grupės). Tarp šių dviejų populiacijų reikšmingų saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito farmakokinetikos skirtumų nenustatyta.

Narkotikų ir vaistų sąveika

Narkotikų sąveikos in vitro įvertinimas

Sakksagliptino metabolizmą daugiausia skatina CYP3A4 / 5.

In vitro tyrimais saksagliptinas ir jo aktyvusis metabolitas neslopino CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ar 3A4 ir nesukėlė CYP1A2, 2B6, 2C9 ar 3A4. Todėl nesitikima, kad saksagliptinas pakeis kartu vartojamų vaistų, kuriuos metabolizuoja šie fermentai, metabolinį klirensą. Saksagliptinas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas, tačiau jis nėra reikšmingas P-gp inhibitorius ar induktorius.

In vitro saksagliptinas ir jo aktyvusis metabolitas prisijungia prie žmogaus serumo baltymų. Taigi jungimasis su baltymais neturėtų reikšmingos įtakos saksagliptino ar kitų vaistų farmakokinetikai.

---

---

In vivo vaistų sąveikos įvertinimas

Saksagliptino poveikis kitiems narkotikams

Tyrimų, atliktų su sveikais asmenimis, kaip aprašyta žemiau, saksagliptinas reikšmingai nepakeitė metformino, gliburido, pioglitazono, digoksino, simvastatino, diltiazemo ar ketokonazolo farmakokinetika.

Metforminas. Kartu vartojant vienkartines saksagliptino (100 mg) ir metformino (1000 mg), hOCT-2 substrato, dozes, sveikiems asmenims metformino farmakokinetika nepakito. Todėl Onglyza nėra hOCT-2 tarpinio transporto inhibitorius.

Glyburidas. Kartu vartojant vienkartinę saksagliptino (10 mg) ir glicurido (5 mg), CYP2C9 substrato, dozę, padidėjo C_maks glicurido 16%; tačiau gliburido AUC nepakito. Todėl Onglyza reikšmingai neslopina CYP2C9 sukelto metabolizmo.

Pioglitazonas: skiriant kartotines saksagliptino (10 mg) ir pioglitazono (45 mg), CYP2C8 substrato, dozes vieną kartą per parą, padidėjo C_maks pioglitazono - 14%; tačiau pioglitazono AUC nepakito.

Digoksinas. Kartu vartojamos kartotinės saksagliptino (10 mg) ir digoksino (0,25 mg), P-gp substrato, dozės vieną kartą per parą, digoksino farmakokinetikos nepakeitė. Todėl Onglyza nėra P-gp sukelto pernešimo inhibitorius ar induktorius.

Simvastatinas. Kartu vartojamos kartotinės saksagliptino (10 mg) ir simvastatino (40 mg), CYP3A4 / 5 substrato, dozės vieną kartą per parą nepakeitė simvastatino farmakokinetikos. Todėl Onglyza nėra CYP3A4 / 5 tarpininkaujamo metabolizmo inhibitorius ar induktorius.

Diltiazemas: Kartu vartojant kartotines vieną kartą per parą vartojamas saksagliptino (10 mg) ir diltiazemo (360 mg ilgalaikio veikimo vaisto pastovios būklės) dozes, vidutinio stiprumo CYP3A4 / 5 inhibitorius, padidėjo C_maks diltiazemo 16%; tačiau diltiazemo AUC nepakito.

Ketokonazolas: skiriama kartu su vienkartine saksagliptino (100 mg) doze ir keliomis ketokonazolo dozėmis (200 mg kas 12 val. pusiausvyrinė būsena), stiprus CYP3A4 / 5 ir P-gp inhibitorius, sumažino ketokonazolo Cmax ir AUC plazmoje 16% ir 13%, atitinkamai.

Kitų vaistų poveikis saksagliptinui

Metforminas: Kartu vartojant vienkartinę saksagliptino (100 mg) ir metformino (1000 mg), hOCT-2 substrato, dozę, sumažėjo C_maks saksagliptino - 21%; tačiau AUC nepakito.

Glyburidas: Kartu skiriant vienkartinę saksagliptino (10 mg) ir gliburido (5 mg), CYP2C9 substrato, dozę, padidėjo C_maks 8% saksagliptino; tačiau saksagliptino AUC nepakito.

Pioglitazonas: kartotinės kartą per dieną vartojamos saksagliptino (10 mg) ir pioglitazono dozės (45 mg), CYP2C8 (pagrindinis) ir CYP3A4 (mažareikšmis) substratas nepakeitė vaistinio preparato farmakokinetikos. saksagliptinas.

Digoksinas. Kartu vartojant kartotines saksagliptino (10 mg) ir digoksino (0,25 mg), P-gp substrato, dozes vieną kartą per parą, saksagliptino farmakokinetika nepakito.

Simvastatinas. Kartu vartojant kartotines saksagliptino (10 mg) ir simvastatino (40 mg), CYP3A4 / 5 substrato, dozes vieną kartą per parą, padidėjo C_maks saksagliptino - 21%; tačiau saksagliptino AUC nepakito.

Diltiazemas: Kartu skiriant vienkartinę saksagliptino (10 mg) dozę ir diltiazemą (360 mg ilgalaikio veikimo vaisto pastovios būklės preparatą), vidutinio stiprumo CYP3A4 / 5 inhibitorių, padidėjo C_maks saksagliptino - 63%, o AUC - 2,1 karto. Tai buvo siejama su atitinkamu C sumažėjimu_maks ir aktyviojo metabolito AUC atitinkamai 44% ir 36%.

Ketokonazolas. Kartu skiriant vienkartines saksagliptino (100 mg) ir ketokonazolo (200 mg kas 12 valandų esant pastoviam būviui) dozę, stiprų CYP3A4 / 5 ir P-gp inhibitorių, padidėjo C_maks saksagliptino - 62%, o AUC - 2,5 karto. Tai buvo siejama su atitinkamu C sumažėjimu_maks ir aktyviojo metabolito AUC atitinkamai 95% ir 91%.

Kito tyrimo metu, vartojant kartu vienkartines saksagliptino (20 mg) ir ketokonazolo (200 mg kas 12 val., Esant pastoviai koncentracijai) dozes, padidėjo C_maks saksagliptino AUC ir AUC atitinkamai 2,4 ir 3,7 karto. Tai buvo siejama su atitinkamu C sumažėjimu_maks ir aktyviojo metabolito AUC atitinkamai 96% ir 90%.

Rifampinas: Kartu vartojant vienkartines saksagliptino (5 mg) ir rifampino (600 mg QD, kai nusistovi pusiausvyra, dozę), C_maks saksagliptino AUC atitinkamai 53% ir 76%, atitinkamai padidėjus C_maks (39%), tačiau reikšmingo aktyvaus metabolito AUC plazmoje nepakito.

Omeprazolas: kartu vartojamos kartotinės saksagliptino (10 mg) ir omeprazolo (40 mg), CYP2C19, dozės vieną kartą per parą. (pagrindinis) ir CYP3A4 substratas, CYP2C19 inhibitorius ir MRP-3 induktorius, nepakeitė farmakokinetikos. saksagliptinas.

Aliuminio hidroksidas + magnio hidroksidas + simetikonas: kartu skiriama vienkartinė saksagliptino (10 mg) dozė ir skystis, kuriame yra aliuminio hidroksido (2400 mg), magnio hidroksido (2400 mg) ir simetikono (240 mg), sumažino C_maks 26% saksagliptino; tačiau saksagliptino AUC nepakito.

Famotidinas: Pavartojus vienkartinę saksagliptino (10 mg) dozę, praėjus 3 valandoms po vienkartinės famotidino (40 mg) dozės, kuri yra HOCT-1, hOCT-2 ir hOCT-3 inhibitorius, padidėjo C_maks saksagliptino - 14%; tačiau saksagliptino AUC nepakito.

viršuje

Neklinikinė toksikologija

Kancerogenezė, mutagenezė, vaisingumo pablogėjimas

Didžiausiomis įvertintomis dozėmis saksagliptinas nesukėlė auglių pelėms (50, 250 ir 600 mg / kg) ar žiurkėms (25, 75, 150 ir 300 mg / kg). Didžiausios dozės, įvertintos pelėms, buvo maždaug 870 (patinams) ir 1165 (patelėms) kartus didesnės už žmogaus ekspoziciją, kai MRHD buvo 5 mg per parą. Žiurkėms ekspozicija buvo maždaug 355 (patinams) ir 2217 (patelėms) didesnė nei MRHD.

In vitro Ames bakterijų tyrime, citogenetikos tyrime pirminiam žmogui, saksagliptinas nebuvo mutageninis ar klastogeninis su metaboliniu aktyvinimu ar be jo limfocitai, žiurkių in vivo burnos mikrotrandulio tyrimas, žiurkių in vivo oralinio DNR atstatymo tyrimas ir oralinis in vivo / in vitro citogenetikos tyrimas žiurkių periferiniame kraujyje limfocitai. In vitro Ames bakterijų tyrime aktyvus metabolitas nebuvo mutageniškas.

Žiurkių vaisingumo tyrime vyrai 2 savaites prieš poravimąsi, poravimosi metu ir iki numatyto laiko buvo gydomi geriamomis dozėmis. nutraukimas (iš viso maždaug 4 savaites), o moterys po nėštumo buvo poruojamos per burną du kartus per savaitę, prieš poravimąsi nėštumo metu 7 diena. Nebuvo pastebėta jokio neigiamo poveikio vaisingumui, kai ekspozicija buvo maždaug 603 (vyrai) ir 776 (moterys) didesnė už MRHD. Didesnės dozės, sukeliančios toksinį poveikį motinai, taip pat padidino vaisiaus rezorbciją (maždaug 2069 ir 6138 kartus didesnės už MRHD). Pastebėtas papildomas poveikis estroziniam ciklui, vaisingumui, ovuliacijai ir implantacijai, kai maždaug 6138 kartus didesnis už MIR.

Gyvūnų toksikologija

Saksagliptinas sukėlė nepalankių kinologinių beždžionių galūnių odos pokyčių (šašai ir (arba) uodegos, skaitmenų, kapšelio ir (arba) nosies opa). Odos pažeidimai buvo grįžtami, kai DLK padidėjo 20 kartų, tačiau kai kuriais atvejais, esant didesnei ekspozicijai, jie buvo negrįžtami ir nekrozuojami. Nebuvo pastebėta neigiamų odos pokyčių, kai ekspozicija buvo panaši (1 - 3 kartus) 5 mg MRHD. Klinikiniais saksagliptino tyrimais su klinikiniais ryšiais su beždžionių odos pažeidimais nepastebėta.

viršuje

Klinikiniai tyrimai

Buvo tiriamas Onglyza monoterapinis gydymas kartu su metforminu, gliburidu ir tiazolidindionu (pioglitazonu ir rosiglitazonu). Onglyza derinys su insulinu netirtas.

Iš viso 4148 pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, buvo atsitiktinai suskirstyti į šešis dvigubai akluosius kontroliuojamus klinikinius tyrimus, atliktus siekiant įvertinti Onglyza saugumą ir glikemijos veiksmingumą. Iš viso 3021 pacientas šių tyrimų metu buvo gydomas Onglyza. Šių tyrimų metu amžiaus vidurkis buvo 54 metai, 71% pacientų buvo baltaodžiai, 16% azijiečių, 4% juodaodžių ir 9% kitų rasių grupių. Papildomi 423 pacientai, iš jų 315, kurie vartojo Onglyza, dalyvavo placebo kontroliuojamame, nuo 6 iki 12 savaičių trunkančiame dozės tyrime.

Šiuose šešiuose dvigubai akluose tyrimuose Onglyza buvo vertinamas skiriant 2,5 mg ir 5 mg dozes vieną kartą per parą. Trijuose iš šių tyrimų taip pat buvo įvertinta 10 mg saksagliptino dozė per parą. 10 mg saksagliptino paros dozė nedarė didesnio efektyvumo nei 5 mg paros dozė. Gydymas visomis Onglyza dozėmis parodė kliniškai reikšmingą ir statistiškai reikšmingą hemoglobino A1c (A1C) pagerėjimą, nevalgius plazmos gliukozės (FPG) ir 2 valandų po valgio gliukozės (PPG), atlikus standartinį geriamojo gliukozės toleravimo testą (OGTT), palyginti su kontrolė. A1C sumažėjimas buvo pastebėtas visuose pogrupiuose, įskaitant lytį, amžių, rasę ir pradinį KMI.

Onglyza, palyginti su placebu, nebuvo susijęs su reikšmingais kūno svorio ar nevalgiusio serumo lipidų pokyčiais, palyginti su pradiniu rodikliu.

Monoterapija

Iš viso 766 pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, kurių dietos ir mankštos metu nepakankamai kontroliuojami (A1C nuo 7% iki 10%). dalyvavo dviejuose 24 savaičių, dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose buvo įvertintas Onglyza veiksmingumas ir saugumas monoterapija.

Pirmajame tyrime, po 2 savaičių vienkartinės dietos, mankštos ir placebo įvedimo laikotarpio, 401 pacientas buvo atsitiktinai suskirstytas į 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg Onglyza ar placebo grupę. Pacientai, kurie tyrimo metu nepasiekė konkrečių glikemijos tikslų, buvo gydomi metformino gelbėjimo terapija, pridedami prie placebo ar Onglyza. Efektyvumas buvo vertinamas paskutinį kartą matuojant prieš pradedant gelbėjimo terapiją pacientams, kuriems reikalinga gelbėjimo priemonė. Onglyza dozė nebuvo galima titruoti.

Gydymas Onglyza 2,5 mg ir 5 mg paros dozėmis žymiai pagerino A1C, FPG ir PPG, palyginti su placebu (3 lentelė). Procentas pacientų, kurie nutraukė dėl glikemijos kontrolės arba kurie buvo išgelbėti dėl numatyto susitikimo glikemijos kriterijai buvo 16% Onglyza 2,5 mg gydymo grupėje, 20% Onglyza 5 mg gydymo grupėje ir 26% pacientų grupėje. placebo grupė.

3 lentelė: Glikemijos parametrai 24 savaitę placebu kontroliuojamo Onglyza monoterapijos tyrimo metu pacientams, sergantiems 2 tipo diabetu *

Efektyvumo parametras	Onglyza 2,5 mg N = 102	Onglyza 5 mg N = 106	Placebas N = 95
* Ketinama gydyti pacientus, naudojant paskutinį stebėjimą tyrime arba paskutinį stebėjimą prieš pradedant gydyti metforminą pacientams, kuriems reikalinga gelbėjimo priemonė.
†Mažiausias kvadratų vidurkis, pakoreguotas pagal bazinę vertę.
c p reikšmė <0,0001, palyginti su placebu
§ p reikšmė <0,05, palyginti su placebu
¶ Nebuvo patikrintas 2 valandų PPG reikšmingumas 2,5 mg Onglyza dozės atžvilgiu.
Hemoglobinas A1C (%)	N = 100	N = 103	N = 92
Pradinė vertė (vidurkis)	7.9	8.0	7.9
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−0.4	−0.5	+0.2
Skirtumas nuo placebo (pakoreguotas vidurkis)†)	−0.6c	−0.6c
95% pasitikėjimo intervalas	(−0.9, −0.3)	(−0.9, −0.4)
Pacientų, kuriems pasireiškė A1C <7%, procentas	35% (35/100)	38% §(39/103)	24% (22/92)
Nevalgiusio plazmos gliukozės kiekis (mg / dL)	N = 101	N = 105	N = 92
Pradinė vertė (vidurkis)	178	171	172
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−15	−9	+6
Skirtumas nuo placebo (pakoreguotas vidurkis)†)	−21 §	−15 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−31, −10)	(−25, −4)
2 valandų gliukozės vartojimo po valgio (mg / dL)	N = 78	N = 84	N = 71
Pradinė vertė (vidurkis)	279	278	283
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−45	−43	−6
Skirtumas nuo placebo (pakoreguotas vidurkis)†)	−39 ¶	−37 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−61, −16)	(−59, −15)

Buvo atliktas antrasis 24 savaičių monoterapijos tyrimas, siekiant įvertinti įvairius Onglyza dozavimo režimus. Negydyti pacientai, sergantys nepakankamai kontroliuojamu diabetu (A1C nuo 7% iki 10%), gydėsi 2 savaites, vienkartine mityba, mankšta ir placebu. Iš viso 365 pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į 2,5 mg kiekvieną rytą, 5 mg kiekvieną rytą, 2,5 mg su galima titravimu iki 5 mg kiekvieną rytą arba 5 mg kiekvieną vakarą Onglyza ar placebo. Pacientai, kurie tyrimo metu nepasiekė konkrečių glikemijos tikslų, buvo gydomi metformino gelbėjimo terapija, pridedama prie placebo ar Onglyza; pacientų, atsitiktinių imčių būdu parinktų į gydymo grupę, skaičius svyravo nuo 71 iki 74.

Gydymas vartojant 5 mg Onglyza kiekvieną rytą arba 5 mg kiekvieną vakarą žymiai pagerino A1C, palyginti su placebu (vidutiniškai placebu pataisytas sumažėjimas atitinkamai „0,4% ir„ 0,3% “). Gydymas 2,5 mg Onglyza kiekvieną rytą taip pat žymiai pagerino A1C, palyginti su placebu (vidutiniškai placebu pataisytas 0,4% sumažėjimas).

Kombinuota terapija

Papildomas kombinuotas gydymas su metforminu

Iš viso 743 pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, dalyvavo šiame 24 savaičių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, siekiant įvertinti Onglyza, vartojamo kartu su metforminu, veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems nepakankamai kontroliuojama glikemija (A1C â ‰ 7% ir 10 ¤ 10%), vartojant metformino vienas. Norėdami patekti į sąrašą, pacientai turėjo vartoti stabilią metformino dozę (1500–2550 mg per parą) mažiausiai 8 savaites.

Pacientai, kurie atitiko tinkamumo kriterijus, buvo įtraukti į vienkartinį neregėtą, dviejų savaičių, dietinį ir pratybų placebą. laikotarpis, per kurį pacientai vartojo metforminą, vartodami iki tyrimo iki 2500 mg per parą tyrimas. Pasibaigus įvedimo laikotarpiui, tinkami pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg Onglyza ar placebo grupę, papildomai prie jų dabartinės atvirojo metformino dozės. Pacientai, kurie tyrimo metu nepasiekė konkrečių glikemijos tikslų, buvo gydomi pioglitazono gelbėjimo terapija, pridedama prie esamų tyrimo vaistų. Onglyza ir metformino dozės titruoti nebuvo leidžiama.

Onglyza 2,5 mg ir 5 mg papildas su meforminu žymiai pagerino A1C, FPG ir PPG, palyginti su placebo priedu prie metformino (4 lentelė). Vidutiniai pokyčiai, palyginti su pradiniu A1C, laikui bėgant ir galutiniame taške, parodyti 1 paveiksle. 15% pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl glikemijos kontrolės arba buvo išgelbėti dėl nustatytų glikemijos kriterijų vartojant Onglyza 2,5 mg priedą prie metformino grupės, 13% - Onglyza 5 mg priedą prie metformino vartojusių pacientų grupėje ir 27% - placebo priedu prie metformino. grupė.

4 lentelė: Glikemijos parametrai 24 savaitę placebu kontroliuojamame Onglyza tyrime kaip papildomas kombinuotas gydymas metforminu *

Efektyvumo parametras	Onglyza 2,5 mg + Metforminas N = 192	Onglyza 5 mg + Metforminas N = 191	Placebas + Metforminas N = 179
* Ketinama gydyti pacientus, naudojant paskutinį stebėjimą tyrime arba paskutinį stebėjimą prieš pradedant gydyti pioglitazonu pacientams, kuriems reikia gelbėjimo.
†Mažiausias kvadratų vidurkis, pakoreguotas pagal bazinę vertę.
c p reikšmė <0,0001, palyginti su placebu + metforminu
§ p reikšmė <0,05, palyginti su placebu + metforminu
Hemoglobinas A1C (%)	N = 186	N = 186	N = 175
Pradinė vertė (vidurkis)	8.1	8.1	8.1
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−0.6	−0.7	+0.1
Skirtumas nuo placebo (pakoreguotas vidurkis)†)	−0.7c	−0.8c
95% pasitikėjimo intervalas	(−0.9, −0.5)	(−1.0, −0.6)
Pacientų, kuriems pasireiškė A1C <7%, procentas	37% §(69/186)	44% §(81/186)	17% (29/175)
Nevalgiusio plazmos gliukozės kiekis (mg / dL)	N = 188	N = 187	N = 176
Pradinė vertė (vidurkis)	174	179	175
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−14	−22	+1
Skirtumas nuo placebo (pakoreguotas vidurkis)†)	−16 §	−23 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−23, −9)	(−30, −16)
2 valandų gliukozės vartojimo po valgio (mg / dL)	N = 155	N = 155	N = 135
Pradinė vertė (vidurkis)	294	296	295
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−62	−58	−18
Skirtumas nuo placebo (pakoreguotas vidurkis)†)	−44 §	−40 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−60, −27)	(−56, −24)

1 paveikslas: Vidutinis A1C pokytis, palyginti su pradiniu, placebu kontroliuojamame Onglyza tyrime kaip papildomas kombinuotas gydymas metforminu *

* Apima pacientus, kurių pradinė būklė ir 24 savaitės vertė yra.

24 savaitė (LOCF) apima pacientus, kurie ketina gydyti, naudodamiesi paskutiniais tyrimo stebėjimais prieš pradedant gydyti pioglitazonu pacientams, kuriems reikalinga gelbėjimo priemonė. Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio koreguojamas atsižvelgiant į pradinę vertę.

Papildomas kombinuotas gydymas tiazolidinedionu

Iš viso šiame 24 savaičių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 565 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai. Onglyza, vartojamo kartu su tiazolidinedionu (TZD), veiksmingumas ir saugumas pacientams, kurių glikemijos kontrolė yra nepakankama (A1C - nuo 7% iki 10,5%) Vien TZD. Norėdami patekti į sąrašą, pacientai turėjo vartoti stabilią pioglitazono dozę (30–45 mg vieną kartą per parą). arba rosiglitazoną (4 mg vieną kartą per parą arba 8 mg vieną kartą per dieną arba padalytą į 4 mg dozes) ne mažiau kaip 12 savaites.

Pacientai, kurie atitiko tinkamumo kriterijus, buvo įtraukti į vienkartinį neregėtą, dviejų savaičių dietą ir mankštą placebo įvedimo laikotarpis, per kurį pacientai vartojo TZD, naudodamiesi jų ikiteismine doze, visą gydymo laiką tyrimas. Pasibaigus įvedimo laikotarpiui, tinkami pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į 2,5 mg arba 5 mg Onglyza ar placebo grupę, papildant jų dabartinę TZD dozę. Pacientai, kurie tyrimo metu nepasiekė konkrečių glikemijos tikslų, buvo gydomi metformino gelbėjimu, pridedant prie esamų tiriamųjų vaistų. Tyrimo metu nebuvo leidžiama titruoti Onglyza ar TZD dozės. TZD režimo pakeitimas iš rosiglitazono į pioglitazoną vartojant nurodytas, lygiavertes terapines dozes, tyrėjo nuožiūra buvo leistas, jei manoma, kad tai yra mediciniškai tinkama.

Onglyza 2,5 mg ir 5 mg priedas prie TZD reikšmingai pagerino A1C, FPG ir PPG, palyginti su placebo prie TZD (5 lentelė). Pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl glikemijos kontrolės trūkumo arba kurie buvo išgelbėti dėl nustatytų glikemijos kriterijų, dalis buvo 10% Onglyza 2,5 mg papildymo TZD grupėje, 6% Onglyza 5 mg papildymo TZD grupėje ir 10% placebo priedu prie TZD grupės grupė.

5 lentelė: Glikemijos parametrai 24 savaitę placebu kontroliuojamame Onglyza tyrime kaip papildomas kombinuotas gydymas tiazolidinedionu *

Efektyvumo parametras	Onglyza 2,5 mg + TZD N = 195	Onglyza 5 mg + TZD N = 186	Placebas + TZD N = 184
* Ketinama gydyti pacientus, naudojant paskutinį stebėjimą tyrime arba paskutinį stebėjimą prieš pradedant gydyti metforminą pacientams, kuriems reikalinga gelbėjimo priemonė.
†Mažiausias kvadratų vidurkis, pakoreguotas pagal bazinę vertę.
c p reikšmė <0,0001, palyginti su placebu + TZD
§ p reikšmė <0,05, palyginti su placebu + TZD
Hemoglobinas A1C (%)	N = 192	N = 183	N = 180
Pradinė vertė (vidurkis)	8.3	8.4	8.2
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−0.7	−0.9	−0.3
Skirtumas nuo placebo (pakoreguotas vidurkis)†)	−0.4 §	−0.6c
95% pasitikėjimo intervalas	(−0.6, −0.2)	(−0.8, −0.4)
Pacientų, kuriems pasireiškė A1C <7%, procentas	42% §(81/192)	42% §(77/184)	26% (46/180)
Nevalgiusio plazmos gliukozės kiekis (mg / dL)	N = 193	N = 185	N = 181
Pradinė vertė (vidurkis)	163	160	162
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−14	−17	−3
Skirtumas nuo placebo (pakoreguotas vidurkis)†)	−12 §	−15 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−20, −3)	(−23, −6)
2 valandų gliukozės vartojimo po valgio (mg / dL)	N = 156	N = 134	N = 127
Pradinė vertė (vidurkis)	296	303	291
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−55	−65	−15
Skirtumas nuo placebo (pakoreguotas vidurkis)†)	−40 §	−50 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−56, −24)	(−66, −34)

Papildomas kombinuotas gydymas Glyburide

Iš viso šiame 24 savaičių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 768 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, siekiant įvertinti veiksmingumą ir saugumą. pacientams, kurių priėmimo metu glikemija kontroliuojama nepakankamai (A1C nuo 7,5% iki â ¤ 10%), vartojant submaksimalią SU dozę, kartu su sulfonilurėjos dariniu (SU). vienas. Kad galėtų patekti į sąrašą, pacientai turėjo būti vartojami su submaksimalia SU doze 2 arba daugiau mėnesių. Šiame tyrime Onglyza kartu su fiksuota tarpine SU doze buvo lyginamas su titravimu iki didesnės SU dozės.

Pacientai, kurie atitiko tinkamumo kriterijus, buvo įtraukti į vienkartinį neregėtą, 4 savaičių, dietos ir pratybų pradinį laikotarpį, ir jiems buvo skiriama 7,5 mg gliburido vieną kartą per parą. Pasibaigus įvedimo laikotarpiui, pacientai, kuriems pasireiškė A1C nuo 7% iki 10%, buvo atrinkti atsitiktine tvarka iki 2,5 mg arba 5 mg Onglyza papildymo prie 7,5 mg gliburido ar placebo plius 10 mg bendros paros dozės. gliburidas. Pacientams, kurie vartojo placebą, gliburido titras buvo padidintas iki 15 mg paros dozės. Pacientams, vartojusiems 2,5 mg arba 5 mg Onglyza, neleidžiama didinti gliburido titro. Dėl hipoglikemijos, kaip tyrėjo nuomone būtina, gliburido titras bet kurioje gydymo grupėje gali būti sumažintas vieną kartą per 24 savaičių tyrimo laikotarpį. Maždaug 92% pacientų placebo ir gliburido grupėje buvo padidinta iki galutinės bendros 15 mg paros dozės per pirmąsias 4 tyrimo savaites. Pacientai, kurie tyrimo metu nepasiekė konkrečių glikemijos tikslų, buvo gydomi metformino gelbėjimu, pridedant prie esamų tiriamųjų vaistų. Tyrimo metu nebuvo leidžiama titruoti Onglyza dozės.

Kartu su glicuridu 2,5 mg ir 5 mg Onglyza žymiai pagerino A1C, FPG ir PPG, palyginti su placebo ir padidintos titruotos gliburido grupės pacientais (6 lentelė). 18% pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl glikemijos kontrolės arba buvo išgelbėti dėl nustatytų glikemijos kriterijų, Onglyza - 2,5 mg papildas gliburido grupėje, 17% - Onglyza 5 mg priedas prie glicurido grupės ir 30% placebas plius titruotas gliburidas. grupė.

6 lentelė: Glikemijos parametrai 24 savaitę placebu kontroliuojamame Onglyza tyrime kaip papildomas kombinuotas gydymas glyburidu *

Efektyvumo parametras	Onglyza 2,5 mg + Glyburidas 7,5 mg N = 248	Onglyza 5 mg + Glyburidas 7,5 mg N = 253	Placebas + Aukščiau titruotas gliburidas N = 267
* Ketinama gydyti pacientus, naudojant paskutinį stebėjimą tyrime arba paskutinį stebėjimą prieš pradedant gydyti metforminą pacientams, kuriems reikalinga gelbėjimo priemonė.
†Mažiausias kvadratų vidurkis, pakoreguotas pagal bazinę vertę.
c p reikšmė <0,0001, palyginti su placebu + titruotu glicuridu
§ p reikšmė <0,05, palyginti su placebu + titruotu glicuridu
Hemoglobinas A1C (%)	N = 246	N = 250	N = 264
Pradinė vertė (vidurkis)	8.4	8.5	8.4
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−0.5	−0.6	+0.1
Skirtumas nuo titruoto gliburido (pakoreguotas vidurkis)†)	−0.6c	−0.7c
95% pasitikėjimo intervalas	(−0.8, −0.5)	(−0.9, −0.6)
Pacientų, kuriems pasireiškė A1C <7%, procentas	22% §(55/246)	23% §(57/250)	9% (24/264)
Nevalgiusio plazmos gliukozės kiekis (mg / dL)	N = 247	N = 252	N = 265
Pradinė vertė (vidurkis)	170	175	174
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−7	−10	+1
Skirtumas nuo titruoto gliburido (pakoreguotas vidurkis)†)	−8 §	−10 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−14, −1)	(−17, −4)
2 valandų gliukozės vartojimo po valgio (mg / dL)	N = 195	N = 202	N = 206
Pradinė vertė (vidurkis)	309	315	323
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−31	−34	+8
Skirtumas nuo titruoto gliburido (pakoreguotas vidurkis)†)	−38 §	−42 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−50, −27)	(−53, −31)

Kartu vartojamas metforminas anksčiau negydytiems pacientams

Iš viso šiame 24 savaičių, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 1306 pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydyti 2 tipo cukriniu diabetu. įvertinti kartu su metforminu vartojamo Onglyza veiksmingumą ir saugumą pacientams, kurių glikemijos kontrolė yra nepakankama (A1C nuo 8% iki 12%) dietos ir mankštos metu vienas. Norėdami dalyvauti šiame tyrime, pacientai neturėjo būti gydyti.

Pacientai, kurie atitiko tinkamumo kriterijus, buvo įtraukti į vieno aklo, vienos savaitės, dietos ir mankštos placebo įvedimo periodą. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į vieną iš keturių gydymo grupių: 5 mg Onglyza + 500 mg metformino, 10 mg saksagliptino + 500 mg metformino, 10 mg saksagliptino + placebas arba 500 mg metformino + placebas. Onglyza buvo dozuojama kartą per parą. 3 gydymo grupėse, vartojančiose metforminą, metformino dozė buvo didinama kas savaitę po 500 mg per parą, atsižvelgiant į FPG, didinant iki maksimalios 2000 mg per parą dozės. Pacientai, kurie tyrimų metu nepasiekė konkrečių glikemijos tikslų, buvo gydomi pioglitazonu kaip papildomas gydymas.

Kartu vartojant 5 mg Onglyza kartu su metforminu, reikšmingai pagerėjo A1C, FPG ir PPG, palyginti su placebu ir metforminu (7 lentelė).

7 lentelė. Glikemijos parametrai 24 savaitę placebu kontroliuojamame Onglyza, vartojamo kartu su metforminu, tyrime anksčiau negydytiems pacientams

Efektyvumo parametras	Onglyza 5 mg + Metforminas N = 320	Placebas + Metforminas N = 328
* Ketinama gydyti pacientus, naudojant paskutinį stebėjimą tyrime arba paskutinį stebėjimą prieš pradedant gydyti pioglitazonu pacientams, kuriems reikia gelbėjimo.
†Mažiausias kvadratų vidurkis, pakoreguotas pagal bazinę vertę.
c p reikšmė <0,0001, palyginti su placebu + metforminu
§ p reikšmė <0,05, palyginti su placebu + metforminu
Hemoglobinas A1C (%)	N = 306	N = 313
Pradinė vertė (vidurkis)	9.4	9.4
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−2.5	−2.0
Skirtumas nuo placebo + metformino (pakoreguotas vidurkis)†)	−0.5c
95% pasitikėjimo intervalas	(−0.7, −0.4)
Pacientų, kuriems pasireiškė A1C <7%, procentas	60% §(185/307)	41% (129/314)
Nevalgiusio plazmos gliukozės kiekis (mg / dL)	N = 315	N = 320
Pradinė vertė (vidurkis)	199	199
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−60	−47
Skirtumas nuo placebo + metformino (pakoreguotas vidurkis)†)	−13 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−19, −6)
2 valandų gliukozės vartojimo po valgio (mg / dL)	N = 146	N = 141
Pradinė vertė (vidurkis)	340	355
Pokytis nuo pradinio lygio (pakoreguotas vidurkis†)	−138	−97
Skirtumas nuo placebo + metformino (pakoreguotas vidurkis)†)	−41 §
95% pasitikėjimo intervalas	(−57, −25)

viršuje

Kaip tiekiama

„Onglyza ™“ (saksagliptino) tabletės yra pažymėtos abiejose pusėse, jos tiekiamos stiprumu ir pakuotėmis, išvardytomis 8 lentelėje.

Tablėtė Stiprumas	Plėvele dengta tabletė Spalva / forma	Tablėtė Žymėjimai	Pakuotės dydis	NDC kodas
5 mg	rožinis abipus išgaubta, apvali	„5“ vienoje pusėje ir „4215“ kitoje pusėje, mėlynu rašalu	Buteliai po 30 90 butelių Buteliai po 500 100 lizdinių plokštelių	0003-4215-11 0003-4215-21 0003-4215-31 0003-4215-41
2,5 mg	nuo šviesiai geltonos iki šviesiai geltonos abipus išgaubta, apvali	„2,5“ vienoje pusėje ir „4214“ kitoje pusėje, mėlynu rašalu	Buteliai po 30 90 butelių	0003-4214-11 0003-4214-21

Sandėliavimas ir tvarkymas

Laikyti 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) temperatūroje; leidžiama ekskursija iki 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [žr. USP kontroliuojamą kambario temperatūrą].

viršuje

Paskutinį kartą atnaujinta: 09/09

E. R. „Squibb & Sons“, L.L.C.

Informacija apie Onglyza pacientą

Išsami informacija apie diabeto požymius, simptomus, priežastis, gydymą

---

Šioje monografijoje pateikta informacija nėra skirta visoms galimoms naudojimo rūšims, nurodymams, atsargumo priemonėms, vaistų sąveikai ar neigiamam poveikiui. Ši informacija yra apibendrinta ir nėra skirta kaip specialūs medicinos patarimai. Jei turite klausimų apie vartojamus vaistus ar norite gauti daugiau informacijos, pasitarkite su gydytoju, vaistininku ar slaugytoja.

Atgal į: Naršykite visus vaistus nuo diabeto