Nuvigil: Per didelis mieguistumas (visa informacija apie vaistą skiriama)
Prekės ženklas: Nuvigil
Bendrasis pavadinimas: armodafinilis
„Nuvigil®“ (armodafinilo) tabletės [C-IV]
Armodafinilas yra budrumą skatinantis vaistas, kurį galima naudoti kaip Nuvigil, gydant miego apnėją, narkolepsiją ar pamaininį darbo miego sutrikimą. Vartojimas, dozavimas, šalutinis poveikis.
Turinys:
apibūdinimas
Klinikinė farmakologija
Klinikiniai tyrimai
Indikacijos ir naudojimas
Kontraindikacijos
Įspėjimai
Atsargumo priemonės
Neigiamos reakcijos
Piktnaudžiavimas narkotikais ir priklausomybė
Perdozavimas
Dozavimas ir administravimas
Kaip tiekiama
„Nuvigil“ paciento informacijos lapas (paprasta angliškai)
apibūdinimas
NUVIGIL® (armodafinilas) yra pabudimą skatinantis agentas, vartojamas per burną. Armodafinilis yra modafinilo, kuris yra R- ir S-enantiomerų mišinys, R-enantiomeras. Cheminis armodafinilo pavadinimas yra 2 - [(R) - (difenilmetil) sulfinil] acetamidas. Molekulinė formulė yra C15H15NE2S, o molekulinė masė yra 273,35.
Cheminė struktūra yra tokia:
Armodafinilas yra balti arba beveik balti kristaliniai milteliai, kurie mažai tirpsta vandenyje, mažai tirpsta acetone ir tirpsta metanolyje. NUVIGIL tabletėse yra 50, 150 arba 250 mg armodafinilo ir šių neaktyvių ingredientų: kroskarmeliozės natrio, laktozės monohidrato, magnio stearato, mikrokristalinės celiuliozės, povidono ir preželatinizuoto krakmolo.
viršuje
Klinikinė farmakologija
Veiksmo mechanizmas ir farmakologija
Tikslus (-i) mechanizmas (-ai), kuriuo (-iais) armodafinilis (R-enantiomeras) arba modafinilis (R- ir S-enantiomerų mišinys) skatina pabudimą, nežinomas. Tiek armodafinilas, tiek modafinilas, kaip tirta, ikiklinikinių gyvūnų ir in vitro tyrimų metu parodė panašias farmakologines savybes.
tęsti pasakojimą žemiau
Esant farmakologiškai reikšmingoms koncentracijoms, armodafinilis nepririša prie kelių receptorių ir fermentų, kurie gali būti svarbūs miego / žadinimo reguliavimas, įskaitant serotonino, dopamino, adenozino, galanino, melatonino, melanokortino, oreksino-1, orfanino, PACAP ar benzodiazepinai arba GABA, serotonino, norepinefrino ir cholino arba fosfodiesterazės VI, COMT, GABA transaminazės ir tirozino pernešėjai hidroksilazė. Modafinilas neslopina MAO-B ar II-IV fosfodiesterazių aktyvumo.
Modafinilo sukeltą pabudimą gali susilpninti Î ± 1-adrenerginio receptoriaus antagonistas prazosinas; tačiau modafinilis neaktyvus kitose in vitro tyrimo sistemose, žinomose kaip atsakas į Î-adrenerginius agonistus, pavyzdžiui, žiurkių vazos deferento preparatą.
Armodafinilis nėra tiesioginio ar netiesioginio veikimo dopamino receptorių agonistas. Tačiau in vitro tiek armodafinilis, tiek modafinilis jungiasi prie dopamino pernešėjo ir slopina dopamino reabsorbciją. Šis modafinilo poveikis in vivo buvo susijęs su padidėjusia tarpląstelinio dopamino koncentracija kai kuriuose gyvūnų smegenų regionuose. Genetiškai modifikuotoms pelėms, neturinčioms dopamino pernešėjo (DAT), modafinilas neturėjo budrumą skatinančio aktyvumo, kas rodo, kad ši veikla priklausė nuo DAT. Tačiau žiurkėms dopamino receptorių antagonistas haloperidolis nesutrikdė žadinančio modafinilo poveikio, skirtingai nei amfetaminas.
Be to, alfa-metil-p-tirozinas, dopamino sintezės inhibitorius, blokuoja amfetamino veikimą, tačiau neužkerta kelio modafinilo sukeltam lokomotoriniam aktyvumui.
Armodafinilas ir modafinilas turi budrumą skatinančių veiksmų, panašių į simpatomimetinius agentus, įskaitant amfetaminą. ir metilfenidato, nors jų farmakologinis profilis nėra identiškas simpatomimetikų aminai. Be savo budrumą skatinančio poveikio ir gebėjimo padidinti gyvūnų lokomotorinį aktyvumą, modafinilis gamina psichoaktyvus ir euforinis poveikis, nuotaikų, suvokimo, mąstymo ir jausmų pokyčiai, būdingi kitiems CNS stimuliatoriams žmonėms. Modafinilas pasižymi stiprinamosiomis savybėmis, tai patvirtina jo savarankiškas vartojimas beždžionėms, anksčiau išmokytoms savarankiškai vartoti kokainą; modafinilas taip pat buvo iš dalies diskriminuojamas kaip stimuliatorius.
Remiantis neklinikiniais tyrimais, atrodo, kad du pagrindiniai modafinilo arba armodafinilo metabolitai - rūgštis ir sulfonas - nedaro įtakos pirminių junginių CNS aktyvinančioms savybėms.
Farmakokinetika
Aktyvusis NUVIGIL komponentas yra armodafinilis, kuris yra ilgesnio amžiaus modafinilo enantiomeras. Išgėrus vienkartinę ir kartotinę dozę, NUVIGIL kinetika yra linijinė, nepriklausoma nuo laiko. Sisteminės ekspozicijos padidėjimas yra proporcingas 50–400 mg dozėms. Per 12 gydymo savaičių kinetikos pokyčių nepastebėta. NUVIGIL pusiausvyrinė būsena buvo pasiekta per 7 dienas po vaisto vartojimo. Esant pastoviai būsenai, sisteminė NUVIGIL ekspozicija yra 1,8 karto didesnė už ekspoziciją, gautą pavartojus vieną dozę. Gryno R-enantiomero koncentracijos ir laiko profiliai, suleidus 50 mg NUVIGIL arba 100 mg PROVIGIL® (modafinilas) yra beveik sudedami.
Absorbcija
Išgertas NUVIGIL lengvai absorbuojamas. Absoliutus peroralinis biologinis prieinamumas nebuvo nustatytas dėl armodafinilo netirpumo vandenyje, dėl kurio nebuvo galima leisti į veną. Didžiausia koncentracija plazmoje nevalgius susidaro maždaug per 2 valandas. Manoma, kad maisto poveikis bendram NUVIGIL biologiniam prieinamumui yra nedidelis; tačiau laikas pasiekti didžiausią koncentraciją (tmaks) maitinimas gali būti atidėtas maždaug 2–4 valandomis. Kadangi vėlavo tmaks taip pat yra susijęs su padidėjusia koncentracija kraujo plazmoje vėliau, maistas gali turėti įtakos NUVIGIL farmakologinio poveikio pradžiam ir laikui.
Paskirstymas
Tariamasis NUVIGIL pasiskirstymo tūris yra maždaug 42 l. Duomenų apie armodafinilo prisijungimą prie baltymų nėra. Tačiau modafinilis vidutiniškai jungiasi su plazmos baltymais (maždaug 60%), daugiausia su albuminais. Manoma, kad NUVIGIL sąveikos su vaistais, kurių jungiasi su baltymais, galimybė yra minimali.
Metabolizmas
In vitro ir in vivo duomenys rodo, kad armodafinilis hidrolizuojamas deamiduodamas, S oksidacijos ir aromatinio žiedo hidroksilinimo metu, po to konjuguodamas gliukuronidą iš hidroksilintų produktų. Amido hidrolizė yra svarbiausias metabolizmo būdas, o svarbesnis yra sulfono susidarymas citochromo P450 (CYP) 3A4 / 5 būdu. Kiti oksidaciniai produktai susidaro per lėtai in vitro, kad būtų galima nustatyti atsakingą (-us) fermentą (-us). Tik du metabolitai pasiekia pastebimas koncentracijas plazmoje (t. Y. R-modafinilo rūgštis ir modafinilo sulfonas).
Duomenų, susijusių su NUVIGIL dispozicija, nėra. Tačiau modafinilis daugiausia eliminuojamas metabolizuojant, daugiausia kepenyse; mažiau nei 10% pirminio junginio išsiskiria su šlapimu. Iš viso per 11 dienų nuo dozės suvartojimo radioaktyvumas buvo 81%, daugiausia šlapime (80%, palyginti su 1,0% išmatomis).
Pašalinimas
Išgėrus NUVIGIL, armodafinilas vienareikšmiškai mažėja, palyginti su didžiausia koncentracija plazmoje. Tariamasis galutinis t ½ yra maždaug 15 valandų. Peroralinis NUVIGIL klirensas yra maždaug 33 ml / min.
Narkotikų ir vaistų sąveika
Armodafinilo metabolizmo kelių būdų buvimas, taip pat faktas, kad su CYP nesusijęs kelias yra greičiausias metabolizuojant armodafinilį, rodo, kad yra maža tikimybė, kad reikšmingas poveikis bendram NUVIGIL farmakokinetiniam profiliui atsiras dėl kartu vartojamų CYP. vaistai.
In vitro duomenys parodė, kad armodafinilis rodo silpną indukcinį atsaką į CYP1A2 ir galbūt CYP3A aktyvumą, susijusį su koncentracija, ir kad CYP2C19 aktyvumą grįžtamai slopina armodafinilas. Armodafinilas neturėjo įtakos kitai CYP veiklai. In vitro tyrimas parodė, kad armodafinilis yra P-glikoproteino substratas.
Lėtinis NUVIGIL vartojimas po 250 mg sumažino sisteminę midazolamo ekspoziciją 32% ir 17% po vienkartinės peroralinės dozės (5). mg) ir į veną (2 mg) atitinkamai, tai rodo, kad NUVIGIL vartojimas vidutiniškai sukelia CYP3A veikla. Vaistams, kurie yra CYP3A4 / 5 substratai, pavyzdžiui, ciklosporinui, gali reikėti koreguoti dozę. (Pamatyti Atsargumo priemonės, Vaistų sąveika).
Lėtinis 250 mg NUVIGIL paskyrimas neturėjo įtakos kofeino (200 mg), kuris yra zondo substratas CYP1A2 aktyvumui, farmakokinetikai.
Vienkartinė 400 mg NUVIGIL dozė kartu su omeprazolu (40 mg) padidėjo sistemingai maždaug 40% omeprazolo ekspozicijos, tai rodo, kad armodafinilis silpnai slopina CYP2C19 veikla. Vaistams, kurie yra CYP2C19 substratai, gali reikėti sumažinti dozę. (Pamatyti Atsargumo priemonės, Vaistų sąveika).
Lyčių poveikis
Populiacijos farmakokinetinė analizė rodo, kad armodafinilo farmakokinetika lyties įtakos neturi.
Specialiosios populiacijos
Duomenų apie armodafinilį ypatingose populiacijose nėra.
Amžiaus efektas: Vienkartinės dozės tyrime vartojant 12 mg dozės, stebėtas nedidelis modafinilo klirenso (CL / F) sumažėjimas (~ 20%) (~ 20%). tiriamųjų, kurių amžiaus vidurkis 63 metai (diapazonas 53–72 metai), tačiau manoma, kad pokytis nėra kliniškai reikšmingas reikšmingas. Atliekant kartotinių dozių (300 mg per parą) tyrimą, kuriame dalyvavo 12 pacientų, kurių amžiaus vidurkis 82 metai (diapazonas 67 - 87 metai), vidutinis modafinilo koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug du kartus didesnė už tą, kuri buvo istoriškai nustatyta jaunesniems tiriamieji. Dėl galimo daugelio kartu vartojamų vaistų, su kuriais buvo bendra dauguma pacientų, poveikio gydant, akivaizdus modafinilo farmakokinetikos skirtumas gali būti nepriskiriamas vien tik vaistų poveikiui senėjimas. Tačiau rezultatai rodo, kad senyvo amžiaus žmonėms modafinilo klirensas gali sumažėti (žr Dozavimas ir administravimas).
Lenktynių efektas: Rasės įtaka modafinilo farmakokinetikai nebuvo ištirta.
Inkstų funkcijos sutrikimas: Vienos dozės 200 mg modafinilo dozės tyrimo metu sunkus lėtinis inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas - 20 ml / min.) daro didelę įtaką modafinilo farmakokinetikai, tačiau ekspozicija modafinilo rūgštimi padidėjo 9 kartus (žr. Atsargumo priemonės).
Kepenų funkcijos sutrikimas: pacientams, sergantiems kepenų ciroze (6 vyrai ir 3 moterys), buvo ištirta modafinilo farmakokinetika ir metabolizmas. Trims pacientams nustatyta B arba B + cirozė, 6 - C arba C + (pagal Child-Pugh kriterijus). Kliniškai 8 iš 9 pacientų buvo icteric ir visi turėjo ascitą. Šiems pacientams oralinis modafinilo klirensas sumažėjo maždaug 60%, o pusiausvyrinė koncentracija buvo dvigubai didesnė, palyginti su normaliais pacientais. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, NUVIGIL dozę reikia sumažinti (žr Atsargumo priemonės ir Dozavimas ir administravimas).
viršuje
Klinikiniai tyrimai
NUVIGIL veiksmingumas gerinant pabudimą buvo įrodytas miegant sutrikimai: obstrukcinė miego apnėja / hipopnėjos sindromas (OSAHS), narkolepsija ir pamaininis miego sutrikimas (SWSD).
Kiekvienam klinikiniam tyrimui statistinė reikšmė buvo reikalinga p –0,05.
Obstrukcinė miego apnėja / hipopnėjos sindromas (OSAHS)
NUVIGIL veiksmingumas gerinant pabudimą pacientams, kuriems būdingas per didelis mieguistumas, susijęs su OSAHS, buvo nustatytas du 12 savaičių daugiacentriai, placebu kontroliuojami, lygiagrečių grupių, dvigubai akli tyrimai su ambulatoriniais pacientais, kurie atitiko Tarptautinę Miego sutrikimų klasifikavimo (ICSD) kriterijai, skirti OSAHS (kurie taip pat atitinka Amerikos psichiatrų asociaciją) DSM-IV kriterijai). Šie kriterijai yra: 1) per didelis mieguistumas ar nemiga, taip pat dažni sutrikimo epizodai kvėpavimas miego metu ir susijusios savybės, tokios kaip garsus knarkimas, rytinis galvos skausmas ar burnos džiūvimas pabudimas; arba 2) per didelis mieguistumas ar nemiga; ir polisomnografija, parodanti vieną iš šių elementų: daugiau kaip penkias obstrukcines apnėjas, kurių kiekviena trunka ilgiau kaip 10 sekundžių, per valandą miego; ir vieną ar daugiau iš šių: dažnas miego sujaudinimas, susijęs su apnėjomis, bradiachikardija ar arterinio deguonies desaturacija kartu su apnėjomis. Be to, norint pradėti šiuos tyrimus, visi pacientai turėjo būti pernelyg mieguisti, kaip įrodyta balu „10“ pagal Epworth mieguistumo skalę, nepaisant gydymo nuolatiniu teigiamu oro kvėpavimo takų slėgiu (CPAP). Kartu su CPAP naudojimo dokumentais reikėjo įrodyti, kad CPAP veiksmingai mažina apnėjos / hipopnėjos epizodus.
Buvo reikalaujama, kad pacientai atitiktų CPAP, apibrėžtą kaip CPAP naudojimas „4 valandas per naktį“ 70% naktų. CPAP vartojimas tęsėsi viso tyrimo metu. Abiejuose tyrimuose pirminiai veiksmingumo rodikliai buvo 1) miego latentinis laikas, įvertintas pagal budrumo palaikymo testą (MWT). ir 2) bendros paciento ligos būklės pokytis, išmatuotas pagal klinikinį visuotinį pokyčio įspūdį (CGI-C) aplankyti. Sėkmingo tyrimo metu abi priemonės turėjo parodyti statistiškai reikšmingą pagerėjimą.
MWT matuoja vėlavimo (minutėmis) miegą. Pratęstas MWT buvo atliekamas su bandymų sesijomis 2 valandų intervalais tarp 9:00 ir 7:00. Pirminė analizė buvo miego trukmės vidurkis nuo pirmųjų keturių bandymų sesijų (nuo 9:00 iki 3:00). Kiekvienos bandomosios sesijos metu tiriamojo buvo paprašyta pabandyti pabusti nenaudojant ypatingų priemonių. Kiekviena bandymo sesija buvo nutraukta po 30 minučių, jei nemiegojo, arba iškart po miego pradžios. CGI-C yra 7 balų skalė, kurios centre yra „No Change“ ir kuri svyruoja nuo labai daug blogesnio iki labai daug patobulinto. Vertintojams nebuvo suteikta jokių konkrečių nurodymų dėl kriterijų, kuriuos jie turėjo taikyti vertindami pacientus.
Pirmajame tyrime 395 pacientai, sergantys OSAHS, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į gydymą NUVIGIL 150 mg per parą, NUVIGIL 250 mg per parą arba atitinkamą placebą. Pacientams, gydomiems NUVIGIL, nustatytas statistiškai reikšmingas gebėjimo išlikti budriems pagerėjimas, palyginti su placebu gydytais pacientais, matuojant MWT paskutinio vizito metu. Statistiškai reikšmingai didesnis NUVIGIL gydytų pacientų skaičius parodė bendros klinikinės būklės pagerėjimą, įvertintą CGI-C skale paskutinio vizito metu. Vidutinės miego trukmės (minutėmis) MWT pradinės vertės bandymų metu yra parodytos 1 lentelėje ir vidutinis MWT pokytis, palyginti su pradiniu, paskutinio vizito metu. Pacientų, kuriems klinikinių tyrimų metu pagerėjo CGI-C, laipsnis parodytas 2 lentelėje. Dvi NUVIGIL dozės padarė statistiškai reikšmingą panašaus dydžio poveikį MWT, taip pat CGI-C.
Antrame tyrime 263 pacientai, sergantys OSAHS, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į gydymą NUVIGIL 150 mg per parą arba placebą. NUVIGIL gydyti pacientai parodė statistiškai reikšmingą gebėjimo išlikti pabudimą pagerėjimą, palyginti su placebu gydytais pacientais, matuojant MWT [1 lentelė]. Statistiškai reikšmingai didesnis NUVIGIL gydytų pacientų skaičius parodė bendros klinikinės būklės pagerėjimą pagal CGI-C skalę [2 lentelė].
NUVIGIL vartojimas nė viename tyrime neturėjo įtakos nakties miegui, matuojamam naudojant polisomnografiją.
Narkolepsija
Nustatytas NUVIGIL veiksmingumas gerinant pabudimą pacientams, kuriems nustatytas per didelis mieguistumas (ES), susijęs su narkolepsija. vieno 12 savaičių daugiacentrio, placebu kontroliuojamo, lygiagrečių grupių, dvigubai aklo tyrimo su ambulatoriniais pacientais, kurie atitiko ICSD kriterijus narkolepsija. Iš viso 196 pacientai buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į gydymą NUVIGIL 150 arba 250 mg per parą arba atitinkančiais placebą. Į ICSD narkolepsijos kriterijus įeina: 1) pasikartojantis dienos miegas arba miegas, kuris trunka beveik kasdien bent tris kartus mėnesių, pridėjus staigų dvišalį laikino raumenų tonuso praradimą kartu su intensyviomis emocijomis (katapleksija), arba 2) skundą dėl per didelio mieguistumas ar staigus raumenų silpnumas ir su juo susijusios savybės: miego paralyžius, hipnagoginės haliucinacijos, automatinis elgesys, sutrikęs pagrindinis miego epizodas; ir polisomnografija, parodanti vieną iš šių: miego latentinis laikas mažesnis nei 10 minučių arba greito akių judesio (REM) miego latentinis laikas mažesnis nei 20 minučių ir daugialypis miegas Latencijos testas (MSLT), kuris parodo mažesnį nei 5 minučių vidutinį miego delsą ir du ar daugiau miego pradžios REM laikotarpius, o jokie medicininiai ar psichiniai sutrikimai nėra simptomai. Kad galėtų dalyvauti šiuose tyrimuose, visi pacientai per MSLT turėjo objektyviai užfiksuoti per didelį mieguistumą dienos metu kai miego trukmė yra 6 minutės ar mažiau, o nėra jokių kitų kliniškai reikšmingų aktyvių medicininių ar psichiatrinių pacientų sutrikimas. MSLT - objektyvus polisomnografinis paciento gebėjimo užmigti įvertinimas nestimuliuojanti aplinka, išmatuotas miego pradžios latentinis laikas (minutėmis), vidutinis per 4 bandymo sesijas 2 valandų intervalai. Kiekvieną bandymų seansą tiriamajam buvo liepta ramiai gulėti ir bandyti miegoti. Kiekviena bandymo sesija buvo nutraukta po 20 minučių, jei nemiegojo, arba iškart po miego pradžios.
Pirminiai veiksmingumo rodikliai buvo: 1) miego latentinis laikas, įvertintas budrumo palaikymo testu (MWT) ir 2) bendros paciento ligos pokyčiai. būklė, išmatuota pagal klinikinį visuotinį pokyčių įspūdį (CGI-C) paskutinio vizito metu (jų aprašymas pateiktas aukščiau skyriuje KLINIKINIAI TYRIMAI, OSAHS) priemonės). Šiame tyrime kiekviena MWT bandymo sesija buvo nutraukta po 20 minučių, jei nemiegojo arba iškart po miego pradžios.
Pacientams, gydomiems NUVIGIL, statistiškai reikšmingai padidėjo gebėjimas išlikti budriems dėl MWT kiekvienos dozės, palyginti su placebu paskutinio vizito metu [1 lentelė]. Statistiškai reikšmingai didesnis skaičius pacientų, gydytų NUVIGIL kiekviena doze, parodė bendrą klinikinės būklės pagerėjimą, įvertintą CGI-C skale paskutinio vizito metu [2 lentelė].
Dvi NUVIGIL dozės sukėlė statistiškai reikšmingą panašaus dydžio poveikį CGI-C. Nors kiekvienos dozės metu buvo stebimas statistiškai reikšmingas poveikis MWT, pastebėta, kad didesnės dozės poveikis buvo didesnis.
NUVIGIL vartojimas neturėjo įtakos nakties miegui, išmatuotam naudojant polisomnografiją.
Pamaininis darbo miego sutrikimas (SWSD)
NUVIGIL veiksmingumas gerinant pabudimą pacientams, kuriems būdingas per didelis mieguistumas SWSD buvo demonstruojamas 12 savaičių daugiacentriame, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame, lygiagrečios grupės, klinikiniame tyrime. teismo procesas. Iš viso 254 pacientai, sergantys lėtine ŠKL, atsitiktinės atrankos būdu buvo gydomi NUVIGIL 150 mg per parą arba placebu. Visi pacientai atitiko lėtinio SWSD ICSD kriterijus [kurie atitinka Amerikos psichiatrų asociacijos DSM-IV cirkadinio ritmo miego sutrikimo kriterijus: pamaininis darbo tipas]. Šie kriterijai apima: 1) arba: a) pagrindinį skundą dėl per didelio mieguistumo ar nemigos, kuris laikinai susijęs su darbo periodu (paprastai naktiniu darbu), kuris įvyksta įprasto miego fazėje, arba b) polisomnografija ir MSLT parodo, kad prarandamas normalus miego režimas (t. y. sutrikdytas chronobiologinis ritmingumas); ir 2) jokie kiti medicininiai ar psichiniai sutrikimai neatspindi simptomų ir 3) simptomai neatitinka kriterijų bet kuriam kitam miego sutrikimui, sukeliančiam nemigą ar per didelį mieguistumą (pvz., laiko juostos pokytis [jet lag]) sindromas).
Reikėtų pažymėti, kad ne visi pacientai, kurie skundžiasi mieguistumu ir kurie taip pat dirba pamaininį darbą, atitinka SWSD diagnozės kriterijus. Klinikiniame tyrime dalyvavo tik tie pacientai, kuriems simptomai pasireiškė mažiausiai 3 mėnesius.
Priimti pacientai taip pat privalėjo dirbti mažiausiai 5 naktines pamainas per mėnesį, turėti per didelį mieguistumą nakties pamainų laikas (MSLT balas - 6 minutės) ir dienos nemiga yra užfiksuota dienos polisomnogramoje (PSG).
Pirminiai veiksmingumo rodikliai buvo 1) miego latentinis laikotarpis, įvertintas daugybiniu miego latentinio tyrimo (MSLT) metodu, atliktu imituojamos naktinės pamainos metu paskutinis vizitas ir 2) bendros paciento ligos būklės pokytis, išmatuotas klinikiniu visuotiniu pokyčių įspūdiu (CGI-C) paskutinio vizito metu. (Pamatyti Klinikiniai tyrimai, Narkolepsija ir OSAHS, aprašyti aukščiau).
NUVIGIL gydomiems pacientams nustatytas statistiškai reikšmingas miego trukmės pailgėjimas pradžia, palyginti su placebu gydytais pacientais, išmatuota nakties MSLT per paskutinį vizitą [lentelė 1]. Statistiškai reikšmingai didesnis NUVIGIL gydytų pacientų skaičius parodė bendros klinikinės būklės pagerėjimą, įvertintą CGI-C skale paskutinio vizito metu [2 lentelė].
Dienos miegas, išmatuotas naudojant polisomnografiją, NUVIGIL vartojimui įtakos neturėjo.
| Sutrikimas | Išmatuoti | Nuvigilis 150 mg * |
Nuvigilis 250 mg * |
Placebas | |||
* Žymiai skiriasi nuo placebo visų tyrimų metu (p <0,05) | |||||||
| Pradinė padėtis | Keisti nuo pradinio lygio |
Pradinė padėtis | Keisti nuo pradinio lygio |
Pradinė padėtis | Pakeisti iš Pradinė padėtis |
||
| OSAHS I | MWT | 21.5 | 1.7 | 23.3 | 2.2 | 23.2 | -1.7 |
| OSAHS II | MWT | 23.7 | 2.3 | - | - | 23.3 | -1.3 |
| Narkolepsija | MWT | 12.1 | 1.3 | 9.5 | 2.6 | 12.5 | -1.9 |
| SWSD | MSLT | 2.3 | 3.1 | - | - | 2.4 | 0.4 |
| Sutrikimas | Nuvigilis 150 mg * |
Nuvigilis 250 mg * |
Placebas |
* Žymiai skiriasi nuo placebo visų tyrimų metu (p <0,05) | |||
| OSAHS I | 71% | 74% | 37% |
| OSAHS II | 71% | - | 53% |
| Narkolepsija | 69% | 73% | 33% |
| SWSD | 79% | - | 59% |
viršuje
Indikacijos ir naudojimas
NUVIGIL skirtas pagerinti pabudimą pacientams, kuriems būdingas per didelis mieguistumas, susijęs su obstrukcine miego apnėjos / hipopnėjos sindromu, narkolepsija ir pamaininiu darbo miego sutrikimu.
OSAHS NUVIGIL nurodomas kaip priedas prie standartinio (-ių) gydymo būdo (-ų) esant obstrukcijai. Jei pacientui pasirenkamas nuolatinis teigiamas oro kvėpavimo takų slėgis (CPAP), prieš pradedant NUVIGIL reikia maksimaliai stengtis gydyti CPAP. Jei NUVIGIL yra naudojamas kartu su CPAP, būtina skatinti ir periodiškai vertinti CPAP laikymąsi.
Visais atvejais labai svarbu atidžiai atkreipti dėmesį į pagrindinio (-ų) miego sutrikimo (-ų) diagnozę ir gydymą. Vaistą išrašantys vaistininkai turi žinoti, kad kai kurie pacientai gali turėti daugiau nei vieną miego sutrikimą, dėl kurio padidėja jų mieguistumas.
NUVIGIL veiksmingumas ilgalaikiam (daugiau nei 12 savaičių) vartojimui nebuvo sistemingai vertinamas placebu kontroliuojamų tyrimų metu. Gydytojas, nusprendęs ilgą laiką skirti NUVIGIL pacientams, turi periodiškai iš naujo įvertinti ilgalaikį paciento naudingumą.
viršuje
Kontraindikacijos
NUVIGIL draudžiama vartoti pacientams, kuriems nustatytas padidėjęs jautrumas modafiniliui ir armodafiniliui ar jo neaktyvioms medžiagoms.
viršuje
ĮSPĖJIMAI
Sunkus bėrimas, įskaitant Stivenso-Džonsono sindromą
Suaugusiesiems buvo pranešta apie sunkius bėrimus, dėl kurių reikia hospitalizuoti, ir nutraukti gydymą armodafinilas ir suaugusieji bei vaikai kartu su modafiniliu, raceminiu S ir R modafinilo mišiniu (pastarasis yra armodafinilas).
Armodafinilas nebuvo tiriamas su pediatriniais pacientais jokiomis aplinkybėmis ir nėra patvirtintas naudoti vaikams su jokiomis indikacijomis.
Klinikinių suaugusiųjų armodafinilo tyrimų metu (0 iš 1 595) apie rimtus odos bėrimus nepastebėta. Tačiau gauta pranešimų apie sunkaus bėrimo atvejus suaugusiesiems, kurie patyrė vaistą po pateikimo į rinką. Kadangi armodafinilis yra raceminio modafinilo R izomeras, negalima atmesti ir panašaus rimto bėrimo pavojaus vaikams, sergantiems armodafiniliu.
Klinikinių modafinilo (racemato) tyrimų metu vaikų (<17 metų) pacientų išbėrimas, dėl kurio nutrauktas gydymas, buvo maždaug 0,8% (13 iš 1 585); šie bėrimai apėmė 1 galimo Stivenso ir Džonsono sindromo (SJS) atvejį ir 1 akivaizdžios daugiaorganių padidėjusio jautrumo reakcijos atvejį. Keletas atvejų buvo susiję su karščiavimu ir kitais anomalijomis (pvz., Vėmimu, leukopenija). Vidutinis bėrimo, dėl kurio gydymas buvo nutrauktas, laikas buvo 13 dienų. Tokių atvejų tarp 380 vaikų, gavusių placebą, nepastebėta. Klinikinių suaugusiųjų klinikinių tyrimų metu (0 iš 4 264) apie rimtus odos bėrimus nepastebėta. Retai būna rimtų ar gyvybei pavojingų išbėrimų, įskaitant SJS, toksinę epidermio nekrolizę (TEN) ir vaistų bėrimą kartu su Eozinofilija ir sisteminiai simptomai (DRESS) buvo užregistruoti suaugusiesiems ir vaikams, turintiems pasaulinės patirties po pateikimo į rinką su modafinilu. TEN ir SJS, susijusių su modafinilo vartojimu, kuris paprastai pripažįstamas nepakankamu įvertinimu dėl nepakankamo pranešimo, rodiklis viršija pradinį dažnį. Apskaičiuotas šios rimtos odos reakcijos dažnio paplitimas bendroje populiacijoje yra nuo 1 iki 2 atvejų milijonui asmens metų.
Nežinoma jokių veiksnių, kurie galėtų numatyti su armodafiniliu ar modafiniliu susijusio išbėrimo riziką ar sunkumą. Beveik visais rimtais išbėrimais, susijusiais su armodafiniliu ar modafiniliu, pasireiškė per 1–5 savaites nuo gydymo pradžios. Tačiau buvo pranešta apie pavienius atvejus po ilgo gydymo modafiniliu (pvz., 3 mėnesius). Atitinkamai negalima remtis gydymo trukme kaip priemone numatyti galimą riziką, kurią sukelia pirmasis bėrimo atsiradimas.
Nors gerybiniai bėrimai taip pat atsiranda vartojant armodafinilį, neįmanoma patikimai numatyti, kurie bėrimai pasirodys sunkūs. Atitinkamai, atsiradus pirmiesiems bėrimo požymiams, armodafinilo vartojimą paprastai reikia nutraukti, nebent akivaizdu, kad bėrimas nėra susijęs su vaistu. Nutraukus gydymą, bėrimas negali užkirsti kelio gyvybei arba visam laikui išblėsti ar deformuotis.
Angioedema ir anafilaktoidinės reakcijos
Tarp 1 595 pacientų, gydytų armodafiniliu, pastebėtas vienas rimtas angioneurozinės edemos ir padidėjusio jautrumo (kartu su išbėrimu, disfagija ir bronchų spazmu) atvejis. Pacientams reikia patarti nutraukti gydymą ir nedelsiant pranešti gydytojui apie bet kokius požymius arba simptomai, rodantys angioedemą ar anafilaksiją (pvz., veido, akių, lūpų, liežuvio ar liežuvio patinimas) gerklų; pasunkėjęs rijimas ar kvėpavimas; užkimimas).
Kelių organų padidėjusio jautrumo reakcijos
Kelių organų padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant bent vieną mirties atvejį po pateikimo į rinką, pasireiškė įvyko glaudžiai (vidutiniškai aptikimo laikas per 13 dienų: diapazonas 4-33) iki pradžios modafinilas. Negalima atmesti ir panašaus padidėjusio organizmo padidėjusio jautrumo reakcijų, vartojant armodafinilį, rizikos.
Nors gauta nedaug pranešimų, padidėjusio padidėjusio jautrumo organizmams reakcija gali būti hospitalizuota arba kelti pavojų gyvybei. Nežinoma jokių veiksnių, kurie galėtų numatyti padidėjusio organizmo padidėjusio jautrumo reakcijų, susijusių su modafiniliu, atsiradimo riziką ar sunkumą. Šio sutrikimo požymiai ir simptomai buvo įvairūs; tačiau paprastai, nors ir ne vien tik, pacientams pasireiškia karščiavimas ir bėrimas, susijęs su kitų organų sistemos veikla. Kitos susijusios apraiškos buvo miokarditas, hepatitas, kepenų funkcijos tyrimų anomalijos, hematologiniai anomalijos (pvz., eozinofilija, leukopenija, trombocitopenija), niežėjimas ir astenija. Dėl padidėjusio jautrumo kelių organų organizmui gali kisti kiti organų sistemos simptomai ir požymiai, nepaminėti.
Jei įtariama padidėjusio organizmo padidėjusio jautrumo reakcija, NUVIGIL vartojimą reikia nutraukti. Nors nėra atvejų, rodančių kryžminį jautrumą kitiems vaistams, sukeliantiems šį sindromą, patirtis, susijusi su vaistais, susijusiais su padidėjusiu jautrumu daugelio organų organizmams, rodo, kad tai yra a galimybė.
Nuolatinis mieguistumas
Pacientams, kuriems yra nenormalus mieguistumas ir kurie vartoja NUVIGIL, reikia patarti, kad jų pabudimo laipsnis gali normalizuotis. Pacientai, kuriems būdingas per didelis mieguistumas, įskaitant tuos, kurie vartoja NUVIGIL, turėtų būti dažnai vertinami mieguistumo laipsnį ir, jei reikia, patariama vengti vairavimo ar kitų galimai pavojingų veikla. Vaistą išrašantys vaistininkai taip pat turėtų žinoti, kad pacientai gali nepripažinti mieguistumo ar mieguistumo, kol konkrečių užsiėmimų metu nėra tiesiogiai klausiami apie mieguistumą ar mieguistumą.
Psichiatriniai simptomai
Buvo pranešta apie nepageidaujamus psichikos išgyvenimus pacientams, gydytiems modafiniliu. Modafinilas ir armodafinilas (NUVIGIL) yra labai glaudžiai susiję. Todėl tikimasi, kad psichinių simptomų, susijusių su armodafiniliu, dažnis ir tipas bus panašus į šių reiškinių dažnį ir tipą vartojant modafinilį.
Po pateikimo į rinką nepageidaujamų reiškinių, susijusių su modafinilo vartojimu, buvo manija, kliedesiai, haliucinacijos, mintys apie savižudybę ir agresija, kai kurie atvejai buvo paguldyti į ligoninę. Daugelis, bet ne visi pacientai turėjo ankstesnę psichinę istoriją. Vienas sveikas savanoris vyriškis sukūrė referencinių, paranojinių kliedesių ir klausos haliucinacijų idėjas kartu su keliomis kasdienėmis 600 mg modafinilo dozėmis ir miego trūkumu. Praėjus 36 valandoms po narkotikų vartojimo nutraukimo, psichozės požymių nebuvo.
Kontroliuojamo tyrimo NUVIGIL duomenų bazėje nerimą, sujaudinimą, nervingumą ir dirglumą sukėlė nerimas gydymo nutraukimas dažniau pacientams, vartojantiems NUVIGIL, palyginti su placebu (NUVIGIL 1,2% ir placebo 0.3%). NUVIGIL kontroliuojamų tyrimų metu depresija taip pat buvo priežastis nutraukti gydymą NUVIGIL vartojantiems pacientams, palyginti su placebu (NUVIGIL 0,6% ir placebo 0,2%). Klinikinių tyrimų metu buvo pastebėti du minčių apie savižudybę atvejai. NUVIGIL reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra buvę psichozių, depresijos ar manijos. Jei vartojant NUVIGIL pasireiškia psichiniai simptomai, apsvarstykite galimybę nutraukti NUVIGIL vartojimą.
viršuje
ATSARGUMO PRIEMONĖS
Miego sutrikimų diagnozė
NUVIGIL turėtų būti skiriamas tik tiems pacientams, kurie yra išsamiai įvertinę per didelį mieguistumą ir kuriems a narkolepsijos, OSAHS ir (arba) SWSD diagnozė atlikta pagal ICSD arba DSM diagnostikos kriterijus (žr. Klinikiniai tyrimai). Tokį vertinimą paprastai sudaro išsami anamnezė ir fizinis patikrinimas, o jį galima papildyti tyrimais laboratorijoje. Kai kurie pacientai gali turėti daugiau nei vieną miego sutrikimą, sukeliantį per didelį mieguistumą (pvz., OSAHS ir SWSD sutampa tuo pačiu pacientu).
CPAP vartojimas pacientams, sergantiems OSAHS
OSAHS NUVIGIL nurodomas kaip priedas prie standartinio (-ių) gydymo būdo (-ų) esant obstrukcijai. Jei pacientui pasirenkamas nuolatinis teigiamas oro kvėpavimo takų slėgis (CPAP), prieš pradedant NUVIGIL reikia maksimaliai stengtis gydyti CPAP. Jei NUVIGIL yra naudojamas kartu su CPAP, būtina skatinti ir periodiškai vertinti CPAP laikymąsi. Laikui bėgant, sumažėjo CPAP vartojimo tendencija (vidutiniškai 18 minučių sumažėjo pacientams, gydomiems NUVIGIL) ir 6 minutės sumažinimas NUVIGIL pacientams, vartojantiems placebą, palyginti su vidutiniu pradiniu vartojimu - 6,9 valandos per naktį). bandymai.
Generolas
Nors neįrodyta, kad NUVIGIL veiktų funkcijos sutrikimus, bet koks CNS veikiantis vaistas gali pakeisti apsisprendimą, mąstymą ar motorinius įgūdžius. Pacientus reikia įspėti naudotis automobiliu ar kitomis pavojingomis mašinomis tol, kol jie to nedarys pagrįstai įsitikinęs, kad terapija NUVIGIL nepadarys neigiamos įtakos jų galimybėms tuo užsiimti veikla.
Širdies ir kraujagyslių sistema
NUVIGIL nebuvo vertinamas ar pastebimai naudojamas pacientams, kuriems neseniai buvo miokardo infarktas ar nestabili krūtinės angina, todėl tokius pacientus reikia gydyti atsargiai.
Klinikinių PROVIGIL tyrimų metu požymiai ir simptomai, įskaitant krūtinės skausmą, širdies plakimą, dusulį ir laikiną išemiją. T-bangos pokyčiai EKG buvo stebimi trims tiriamiesiems kartu su mitralinio vožtuvo prolapsu ar kairiuoju skilveliu hipertrofija. NUVIGIL tablečių nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems anamnezėje yra kairiojo skilvelio hipertrofija ar kuriems yra pacientai, sergantys mitralinio vožtuvo prolapsu, patyrę mitralinio vožtuvo prolapso sindromą, kai anksčiau vartojo CNS stimuliatoriai. Mitralinio vožtuvo prolapsinio sindromo požymiai yra išeminiai EKG pokyčiai, krūtinės skausmas ar aritmija, bet tuo neapsiribojama. Jei atsiranda bet kuris iš šių simptomų, apsvarstykite širdies tyrimą.
Kraujospūdžio stebėjimas trumpalaikiais ((¤ 3 mėnesiais) kontroliuojamais tyrimais parodė tik nedidelį vidutinio sistolinio ir kraujospūdžio padidėjimą. diastolinis kraujospūdis pacientams, vartojantiems NUVIGIL, palyginti su placebu (įvairaus eksperimento metu nuo 1,2 iki 4,3 mmHg grupės). Taip pat šiek tiek didesnė pacientų, gydančių NUVIGIL, dalis, kuriems prireikė naujų arba padidėjusių antihipertenzinių vaistų vartojimo (2,9%), palyginti su pacientais, vartojusiais placebą (1,8%). Pacientams, vartojantiems NUVIGIL, gali prireikti labiau kontroliuoti kraujospūdį.
Pacientai, vartojantys steroidinius kontraceptikus
Steroidinių kontraceptikų veiksmingumas gali sumažėti, kai vartojamas kartu su NUVIGIL ir vieną mėnesį po gydymo nutraukimo (žr. Atsargumo priemonės, Vaistų sąveika). Pacientams, gydomiems NUVIGIL, ir mėnesiui po gydymo NUVIGIL nutraukimo rekomenduojami alternatyvūs ar kartu vartojami kontracepcijos metodai.
Pacientai, vartojantys ciklosporiną
Vartojant kartu su NUVIGIL, ciklosporino koncentracija kraujyje gali sumažėti (žr Atsargumo priemonės, Vaistų sąveika). Kai šie vaistai vartojami kartu, reikia apsvarstyti cirkuliuojančios ciklosporino koncentracijos stebėjimą ir tinkamą dozės koregavimą.
Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, sergantiems cirozė ar be jos (žr Klinikinė farmakologija), NUVIGIL reikia vartoti mažesne doze (žr Dozavimas ir administravimas).
Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas
Nepakanka informacijos, kad būtų galima nustatyti dozavimo saugumą ir veiksmingumą pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (Apie inkstų funkcijos sutrikimo farmakokinetiką žr. Klinikinė farmakologija).
Senyvi pacientai
Vyresnio amžiaus pacientams dėl senėjimo gali sumažėti armodafinilo ir jo metabolitų pašalinimas. Todėl šiai populiacijai reikėtų apsvarstyti mažesnių dozių vartojimą (žr Klinikinė farmakologija ir Dozavimas ir administravimas).
Informacija pacientams
Gydytojams patariama aptarti šiuos klausimus su pacientais, kuriems jie skiria NUVIGIL.
NUVIGIL skiriamas pacientams, kuriems yra nenormalus mieguistumas. Įrodyta, kad NUVIGIL pagerina, bet ne panaikina šį nenormalų polinkį užmigti. Todėl pacientai neturėtų keisti savo ankstesnio elgesio su potencialiai pavojinga veikla (pvz., Vairuodami, valdydami mechanizmus) ar kita veikla, kuriai reikia tinkamo pabudimo lygio, kol bus įrodyta, kad gydymas NUVIGIL sukelia pabudimo lygį, veikla. Pacientus reikia įspėti, kad NUVIGIL nepakeičia miego.
Pacientus reikia informuoti, kad gali būti labai svarbu tęsti anksčiau paskirtą gydymą (pvz., Pacientai, sergantys OSAHS, gaunantys CPAP).
Pacientai turi būti informuojami apie paciento informacinį lapelį ir jiems turi būti nurodyta, kad prieš pradėdami vartoti NUVIGIL, perskaitytų informacinį lapelį. Pacientams skirto lapelio tekstą šios informacijos pabaigoje rasite paciento informacijoje.
Pacientams turėtų būti patarta kreiptis į gydytoją, jei jiems pasireiškia išbėrimas, depresija, nerimas arba atsiranda psichozės ar manijos požymių.
Nėštumas
Pacientams reikia patarti pranešti gydytojui, jei gydymo metu jie pastoja ar ketina pastoti. Pacientus reikia įspėti dėl galimos padidėjusios nėštumo rizikos, kai jie vartoja steroidinius kontraceptikus (įskaitant depotinius ar implantuojamus) kontraceptikus) su NUVIGIL ir vieną mėnesį po gydymo nutraukimo (žr. Kancerogenezė, mutagenezė, vaisingumo sutrikimas ir Nėštumas).
Slauga
Pacientams reikia patarti pranešti gydytojui, jei jis maitina kūdikį krūtimi.
Kartu vartojami vaistai
Pacientams reikia patarti informuoti gydytoją, jei jis vartoja ar planuoja vartoti receptinius ar nereceptinius vaistus dėl galimos sąveikos tarp NUVIGIL ir kiti narkotikai.
Alkoholis
Pacientus reikia įspėti, kad NUVIGIL vartojimas kartu su alkoholiu nebuvo ištirtas. Pacientams reikia įspėti, kad protinga vengti alkoholio vartojant NUVIGIL.
Alerginės reakcijos
Pacientams reikia patarti nutraukti NUVIGIL vartojimą ir pranešti gydytojui, jei atsiranda bėrimas, dilgėlinė, burnos opos, pūslės, odos lupimasis, rijimo ar kvėpavimo sutrikimai ar su tuo susijęs alergiškas reiškinys reiškinys.
Vaistų sąveika
Galima sąveika su vaistais, kurie slopina, indukuoja arba metabolizuojami citochromo P450 izofermentų ir kitų kepenų fermentų
Dėl to, kad CYP3A fermentai iš dalies dalyvauja metabolizuojant armodafinilį, kartu skiriami stiprūs CYP3A4 / 5 induktoriai. (pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis, rifampinas) arba CYP3A4 / 5 inhibitoriai (pvz., ketokonazolas, eritromicinas) gali pakeisti armodafinilas.
NUVIGIL potencialas pakeisti kitų vaistų metabolizmą fermentų indukcijos ar slopinimo būdu
Vaistai, metabolizuojami CYP1A2: In vitro duomenys parodė, kad armodafinilis rodo silpną indukcinį atsaką į CYP1A2 ir galbūt CYP3A aktyvumą, susijusį su koncentracija, ir parodė, kad CYP2C19 aktyvumą grįžtamai slopina armodafinilas. Tačiau atliekant sąveikos tyrimą su kofeinu, poveikis CYP1A2 aktyvumui nebuvo stebėtas kliniškai (žr Klinikinė farmakologija, Farmakokinetika, vaistų sąveika).
Vaistai, metabolizuojami CYP3A4 / 5 (pvz., Ciklosporinas, etinilestradiolis, midazolamas ir triazolamas): Dėl lėtinio NUVIGIL vartojimo CYP3A aktyvumas buvo vidutiniškai indukuotas. Taigi vaistų, kurie yra CYP3A fermentų substratai (pvz., Ciklosporino, etinilo, veiksmingumas) estradiolio, midazolamo ir triazolamo) koncentracija gali sumažėti pradėjus kartu vartoti NUVIGIL. Geriamojo midazolamo sisteminė ekspozicija sumažėjo 32%, vartojant armodafinilį kartu su midazolamu. Gali reikėti koreguoti dozę (žr Klinikinė farmakologija, Farmakokinetika, vaistų sąveika). Toks poveikis (sumažėjusi koncentracija) taip pat buvo pastebėtas kartu skiriant modafinilį su ciklosporinu, etinilestradioliu ir triazolamu.
Vaistai, metabolizuojami CYP2C19 (pvz., Omeprazolas, diazepamas, fenitoinas ir propranololis): Vartojant NUVIGIL, vidutiniškai slopinamas CYP2C19 aktyvumas. Taigi kai kuriems vaistams, kurie yra CYP2C19 substratai (pvz., Fenitoinui, diazepamui ir propranololiui, omeprazoliui ir klomipraminui), gali būti reikalinga sumažinti dozę, kai jie vartojami kartu su NUVIGIL. Kartu vartojant armodafinilį ir omeprazolą, ekspozicija padidėjo 40%. (Pamatyti Klinikinė farmakologija, Farmakokinetika, vaistų sąveika).
Sąveika su CNS Agydomieji vaistai
Duomenų apie armodafinilo ir vaistų sąveiką su CNS veikiančiais vaistais nėra. Tačiau ši turima informacija apie narkotikų ir vaistų sąveiką apie modafinilį turėtų būti taikoma armodafiniliui (žr apibūdinimas ir Klinikinė farmakologija).
Kartu vartojant modafinilį su metilfenidatu arba dekstroamfetaminu, reikšmingų modafinilo ar bet kurio stimuliatoriaus farmakokinetinis profilis, nors modafinilo absorbcija buvo atidėta maždaug vienam valanda.
Kartu vartojamas modafinilis ar klomipraminas nepakeitė nė vieno vaisto PK profilio; tačiau pacientams, sergantiems narkolepsija gydymo modafiniliu metu, buvo pranešta apie vieną padidėjusį klomipramino ir jo aktyvaus metabolito desmetilklomipramino kiekį.
Duomenų apie armodafinilo ar modafinilo sąveiką su monoamino oksidazės (MAO) inhibitoriais nėra. Todėl kartu skiriant MAO inhibitorius ir NUVIGIL reikia atsargiai.
Sąveika su kitais narkotikais
Duomenų apie kitų kitų vaistų armodafinilo sąveiką nėra. Tačiau ši turima informacija apie vaistų sąveiką su modafiniliu turėtų būti taikoma armodafiniliui.
Varfarinas - Kartu vartojant modafinilį su varfarinu, reikšmingų R- ir S-varfarino farmakokinetikos pokyčių nepakito. Kadangi šiame tyrime buvo tiriama tik viena varfarino dozė, negalima atmesti farmakodinaminės sąveikos. Todėl, kai NUVIGIL skiriamas kartu su varfarinu, reikia dažniau tikrinti protrombino laiką / INR.
Kancerogenezė, mutagenezė, vaisingumo pablogėjimas
Kancerogenezė
Vien tik armodafinilo kancerogeninio poveikio tyrimai nebuvo atlikti. Buvo atlikti kancerogeniškumo tyrimai, kurių metu modafinilis buvo skiriamas racionui pelėms 78 savaites ir žiurkėms 104 savaites po 6, 30 ir 60 mg / kg per parą dozes. Didžiausia ištirta dozė yra 1,5 (pelė) arba 3 (žiurkė) kartų didesnė už rekomenduojamą suaugusio žmogaus dienos modafinilo (200 mg) paros dozę (mg / m2). Šių tyrimų metu su modafinilo vartojimu susijusios navikogenezės požymių nenustatyta. Kadangi tyrimų su pelėmis metu buvo naudojama netinkama didelė dozė, neatitinkanti maksimalios toleruojamos dozės, vėlesnis kancerogeniškumo tyrimas buvo atliktas Tg. AC transgeninė pelė. Dozės įvertintos Tg. AC testas buvo 125, 250 ir 500 mg / kg per parą, švirkščiamas per odą. Duomenų apie tumorogeniškumą vartojant modafinilį nenustatyta; tačiau šis odos modelis gali nepakankamai įvertinti išgerto vaisto kancerogeninį poveikį.
Mutagenezė
Armodafinilis buvo vertinamas atliekant in vitro bakterijų atvirkštinių mutacijų ir in vitro žinduolių chromosomų aberacijos žmogaus limfocituose tyrimą. Šiuose tyrimuose armodafinilas buvo neigiamas, nesant nei metabolinio aktyvavimo, nei buvimo.
In vitro (t. Y. Atlikus bakterijų atvirkštinės mutacijos testą, pelės limfomos tk tyrimą, chromosomų aberaciją), modafinilis neparodė mutageninio ar klastogeninio potencialo. žmogaus limfocitų tyrimas, ląstelių transformacijos tyrimas BALB / 3T3 pelių embriono ląstelėse) tyrimai nesant ar nėra metabolinio aktyvavimo, arba in vivo (pelės kaulų čiulpų mikrotranduoliai) tyrimai. Modafinilis taip pat buvo neigiamas atliekant nenumatytą DNR sintezės tyrimą žiurkių hepatocituose.
Vaisingumo pablogėjimas
Vaisingumo ir ankstyvo embriono vystymosi (iki implantacijos) tyrimai nebuvo atlikti tik vartojant armodafinilį.
Išgertas modafinilis (dozė iki 480 mg / kg per parą) žiurkių patinams ir patelėms iki ir per tą laiką poravimosi metu ir tęsiantis patelėms iki 7 nėštumo dienos, pailgėjo laikas poruotis dozė; jokio poveikio kitiems vaisingumui ar reprodukciniams parametrams nepastebėta. 240 mg / kg per parą nesuveikianti dozė buvo susijusi su modafinilo ekspozicija plazmoje (AUC) maždaug tokia pati kaip žmonėms, vartojantiems rekomenduojamą 200 mg dozę.
Nėštumas
C nėštumo kategorija
Tyrimų, atliktų su žiurkėmis (armodafinilas, modafinilas) ir triušiais (modafinilas), metu buvo stebimas toksinis poveikis vystymuisi kliniškai reikšmingoje ekspozicijoje.
Išgėrus armodafinilo (60, 200 arba 600 mg / kg per parą) nėščioms žiurkėms per visą organogenezės periodą, padidėjo vaisiaus vidaus organų ir skeleto pokyčių dažnis, vartojant didesnę ar didesnę dozę, ir didžiausias vaisiaus kūno svorio sumažėjimas dozė. Armodafinilio plazmoje nepageidaujama dozė, sukelianti toksiškumą žiurkių embriono ir vaisiaus vystymuisi ekspozicija (AUC) maždaug 0,03 karto didesnė už AUC žmonėms, vartojant maksimalią rekomenduojamą paros dozę - 250 mg.
Modafinilas (50, 100 arba 200 mg / kg per parą) nėščioms žiurkėms per burną per visą organogenezės laikotarpį, nesant toksiškumas motinai, padidėjęs rezorbcija ir padidėjęs palikuonių vidaus organų ir skeleto pokyčių dažnis dozė. Didesnė dozė, neturinti jokio poveikio žiurkių embriono ir vaisiaus vystymuisi, buvo susijusi su plazma Modafinilio ekspozicija maždaug 0,5 karto didesnė nei AUC žmonėms, vartojant rekomenduojamą paros dozę (RHD) 200 mg. Tačiau vėlesniame tyrime iki 480 mg / kg per parą (modafinilo ekspozicija plazmoje buvo maždaug 2 kartus didesnė už AUC žmonėms esant RHD) nepageidaujamo poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi nepastebėta.
Modafinilis buvo skiriamas peroraliai nėščioms triušiams per visą organogenezės laikotarpį, kai dozė buvo iki 100 mg / kg per parą (modafinilo AUC plazmoje maždaug lygus AUC žmonėms ties tiesiaisiaisiaisiaisiaisiais) embriono ir vaisiaus plėtra; tačiau dozės buvo per mažos, kad būtų galima tinkamai įvertinti modafinilo poveikį embriono ir vaisiaus vystymuisi. Vėlesniame toksiškumo vystymuisi tyrime, kuriame buvo įvertintos 45, 90 ir 180 mg / kg per parą dozės nėščioms moterims triušiams, vaisiaus struktūros pakitimų ir embriono bei vaisiaus mirties atvejų padaugėjo dozė. Didžiausia toksiškumo vystymuisi nesukelianti dozė buvo susijusi su modafinilo AUC plazmoje, maždaug lygiu AUC žmonėms ties RHD.
Išgėrus iki 200 mg / kg per parą modafinilo dozę žiurkėms nėštumo ir žindymo laikotarpiu, sumažėjo gyvybingumas palikuonims, vartojant didesnes kaip 20 mg / kg per parą dozes (modafinilo AUC plazmoje yra maždaug 0,1 karto didesnis už AUC žmonėms RHD). Nebuvo pastebėta jokio poveikio išgyvenusių palikuonių vystymuisi po gimdymo ir neuro-elgesio parametrams.
Neatlikta tinkamų ir gerai kontroliuojamų nėščių moterų armodafinilo ar modafinilo tyrimų. Buvo pranešta apie du intrauterininio augimo sulėtėjimo atvejus ir vieną savaiminio aborto atvejį, susijusius su armodafiniliu ir modafiniliu. Nors armodafinilo farmakologija nėra tapati simpatomimetinių aminų farmakologijai, ji turi tam tikras šios klasės farmakologines savybes. Kai kurie iš šių vaistų buvo susiję su intrauterininiu augimo sulėtėjimu ir savaiminiais abortais. Ar atvejai, apie kuriuos pranešta vartojant armodafinilį, yra susiję su narkotikais, nežinoma.
Armodafinilas ar modafinilas nėštumo metu turėtų būti vartojami tik tuo atveju, jei galima nauda pateisina galimą pavojų vaisiui.
Darbas ir pristatymas
Armodafinilo poveikis gimdymui ir gimdymui nebuvo sistemingai ištirtas.
Slaugos motinos
Nežinoma, ar armodafinilis ar jo metabolitai patenka į motinos pieną. Kadangi daugelis vaistų patenka į motinos pieną, NUVIGIL tabletes reikia vartoti atsargiai maitinančiai moteriai.
Naudojimas vaikams
Armodafinilo vartojimo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 17 metų asmenims nenustatytas. Vaikams, vartojantiems modafinilį, pastebėtas rimtas išbėrimas
Geiratric naudojimas
Saugumas ir veiksmingumas vyresniems nei 65 metų asmenims nenustatytas.
viršuje
Neigiamos reakcijos
Armodafinilio saugumas buvo įvertintas daugiau kaip 1100 pacientų, kuriems būdingas per didelis mieguistumas, susijęs su pirminiais miego ir pabudimo sutrikimais. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad NUVIGIL paprastai gerai toleruojamas, o dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi ar vidutinio sunkumo.
Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu dažniausiai pastebėti nepageidaujami reiškiniai (~ 5%), susiję su vartojimu. NUVIGIL vartojimas, pasireiškiantis dažniau nei placebo vartojusiais pacientais, buvo galvos skausmas, pykinimas, galvos svaigimas ir nemiga. Visuose tyrimuose nepageidaujamų reiškinių pobūdis buvo panašus.
Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu 44 iš 645 pacientų (7%), kurie vartojo NUVIGIL, nutraukė gydymą dėl nepageidaujamos patirties, palyginti su 16 iš 445 (4%) pacientų, kurie vartojo placebą. Dažniausia gydymo nutraukimo priežastis buvo galvos skausmas (1%).
Paplitimas kontroliuojamuose tyrimuose
Šioje lentelėje (3 lentelė) pateikiami neigiami išgyvenimai, kurie pasireiškė 1% ar daugiau ir buvo daugiau placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu dažnai pasireiškė NUVIGIL gydomiems pacientams nei placebo grupės pacientams.
Vaistą išrašantis gydytojas turėtų žinoti, kad žemiau pateikti skaičiai negali būti naudojami numatyti neigiamos patirties dažnį įprastos medicinos praktikos kursas, kai paciento savybės ir kiti veiksniai gali skirtis nuo klinikinių studijos. Panašiai, nurodytas dažnis negali būti tiesiogiai lyginamas su skaičiais, gautais atlikus kitus klinikinius tyrimus, apimančius skirtingą gydymą, naudojimą ar tyrėjus. Tačiau peržiūrėjus šiuos dažnius, gydytojams skiriama bazė, norint įvertinti santykinį narkotinių ir ne narkotikų veiksnių poveikį nepageidaujamų reiškinių dažniui tiriamoje populiacijoje.
| Organų sistemos klasė „MedDRA“ tinkamiausias terminas |
Nuvigilis (Procentai, N = 645) |
Placebas (Procentai, N = 445) |
ª Keturi dvigubai akli, placebu kontroliuojami klinikiniai SWSD, OSAHS ir narkolepsijos tyrimai; sergamumas suapvalinamas iki artimiausio sveiko procento. Įtraukiami tik tie atvejai, kai Nuvigil dažnis yra didesnis nei placebo. | ||
| Širdies sutrikimai | ||
| Palpitacija | 2 | 1 |
| Virškinimo trakto sutrikimai | ||
| Pykinimas | 7 | 3 |
| Viduriavimas | 4 | 2 |
| Sausa burna | 4 | 1 |
| Dispepsija | 2 | 0 |
| Pilvo skausmai viršutinėje dalyje | 2 | 1 |
| Vidurių užkietėjimas | 1 | 0 |
| Vėmimas | 1 | 0 |
| Laisvos išmatos | 1 | 0 |
| Bendrieji sutrikimai ir administravimo vietos sąlygos | ||
| Nuovargis | 2 | 1 |
| Troškulys | 1 | 0 |
| Į gripą panaši liga | 1 | 0 |
| Skausmas | 1 | 0 |
| Pireksija | 1 | 0 |
| Imuninės sistemos sutrikimai | ||
| Sezoninė alergija | 1 | 0 |
| Tyrimai | ||
| Padidėjęs gama-glutamiltransferazės kiekis | 1 | 0 |
| Padidėjęs širdies ritmas | 1 | 0 |
| Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | ||
| Anoreksija | 1 | 0 |
| Sumažėjęs apetitas | 1 | 0 |
| Nervų sistemos sutrikimai | ||
| Galvos skausmas | 17 | 9 |
| Svaigulys | 5 | 2 |
| Dėmesio sutrikimas | 1 | 0 |
| Drebulys | 1 | 0 |
| Migrena | 1 | 0 |
| Parestezija | 1 | 0 |
| Psichikos sutrikimai | ||
| Nemiga | 5 | 1 |
| Nerimas | 4 | 1 |
| Depresija | 2 | 0 |
| Agitacija | 1 | 0 |
| Nervingumas | 1 | 0 |
| Prislėgta nuotaika | 1 | 0 |
| Inkstų ir šlapimo sistemos sutrikimai | ||
| Poliurija | 1 | 0 |
| Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | ||
| Dusulys | 1 | 0 |
| Odos ir poodinio audinio sutrikimai | ||
| Bėrimas | 2 | 0 |
| Kontaktinis dermatitas | 1 | 0 |
| Hiperhidrozė | 1 | 0 |
Nepageidaujamų reiškinių priklausomybė nuo dozės
Placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose buvo lyginamos Nuvigil 150 mg per parą ir 250 mg per parą dozės, vieninteliai nepageidaujami reiškiniai, kurie, atrodo, priklausė nuo dozės, buvo galvos skausmas, išbėrimas, depresija, burnos džiūvimas, nemiga ir pykinimas.
ª Keturi dvigubai akli, placebu kontroliuojami klinikiniai SWSD, OSAHS ir narkolepsijos tyrimai. | ||||
| Organų sistemos klasė „MedDRA“ tinkamiausias terminas |
Nuvigilis 250 mg (Procentas, N = 198) |
Nuvigilis 150 mg (Procentas, N = 447) |
Nuvigilis Sujungti (Procentas, N = 645) |
Placebas (Procentas, N = 445) |
|---|---|---|---|---|
| Virškinimo trakto sutrikimai | ||||
| Pykinimas | 9 | 6 | 7 | 3 |
| Sausa burna | 7 | 2 | 4 | <1 |
| Nervų sistemos sutrikimai | ||||
| Galvos skausmas | 23 | 14 | 17 | 9 |
| Psichikos sutrikimai | ||||
| Nemiga | 6 | 4 | 5 | 1 |
| Depresija | 3 | 1 | 2 | <1 |
| Odos ir poodinio audinio sutrikimai | ||||
| Bėrimas | 4 | 1 | 2 | <1 |
Vitalinio ženklo pokyčiai
Kontroliuojamų tyrimų metu vidutinis sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio vidurkis padidėjo nedaug, bet nuosekliai (žr. Atsargumo priemonės). Kontroliuojamų tyrimų metu, palyginti su placebu, pulso dažnis padidėjo nedaug, bet nuosekliai. Šis padidėjimas svyravo nuo 0,9 iki 3,5 BPM.
Laboratoriniai pokyčiai
Tyrimų metu buvo stebima klinikinė chemija, hematologija ir šlapimo analizės parametrai. Nustatyta, kad gavus NUVIGIL vidutinis gama glutamiltransferazės (GGT) ir šarminės fosfatazės (AP) kiekis plazmoje yra didesnis, bet ne placebas. Tačiau nedaugeliui tiriamųjų GGT ar AP padidėjo už normos ribų. Alanino aminotransferazės, aspartato aminotransferazės, bendro baltymo, albuminas arba bendras bilirubinas, nors retais atvejais buvo atskirai padidėjęs AST ir (arba) ALT. Po 35 dienų gydymo buvo pastebėtas vienas lengvos pancitopenijos atvejis, kuris išnyko nutraukus vaisto vartojimą. Klinikinių tyrimų metu šlapimo rūgšties koncentracija serume, palyginti su pradine koncentracija, palyginti su placebu, šiek tiek sumažėjo. Klinikinė šio radinio reikšmė nežinoma.
EKG pokyčiai
Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu NUVIGIL vartojimas negalėjo būti susijęs su EKG pokyčiais.
viršuje
Piktnaudžiavimas narkotikais ir priklausomybė
Kontroliuojamos medžiagos klasė
Armodafinilas (NUVIGIL) yra IV sąrašo kontroliuojama medžiaga.
Piktnaudžiavimo galimybės ir priklausomybė
Nors piktnaudžiavimo armodafiniliu galimybė nėra konkrečiai ištirta, tikėtina, kad jo piktnaudžiavimo armodafiniliu galimybė yra panaši į modafinilo (PROVIGIL). Žmonėms modafinilas sukelia psichoaktyvų ir euforinį poveikį, keičia nuotaiką, suvokimą, mąstymą ir jausmus, būdingus kitiems CNS stimuliatoriams. In vitro surišimo tyrimuose modafinilis prisijungia prie dopamino reabsorbcijos vietos ir padidėja tarpląstelinis dopaminas, tačiau dopamino išsiskyrimas nepadidėja. Modafinilas stiprina, tai patvirtina jo savarankiškas vartojimas beždžionėms, anksčiau išmokytoms savarankiškai vartoti kokainą. Kai kuriuose tyrimuose modafinilis taip pat buvo iš dalies diskriminuojamas kaip stimuliatorius. Gydytojai turi atidžiai sekti pacientus, ypač tuos, kurie anksčiau yra vartoję narkotikų ir (arba) stimuliatorių (pvz., Metilfenidatą, amfetaminą ar kokainą). Pacientus reikia stebėti, ar neatsiranda piktnaudžiavimo ar piktnaudžiavimo požymių (pvz., Padidėja dozės ar elgesys su narkotikais).
Stacionariniame tyrime su pacientais, vartojusiais piktnaudžiavimo narkotikais, modafinilo (200, 400 ir 800 mg) piktnaudžiavimo galimybė buvo įvertinta, palyginti su metilfenidatu (45 ir 90 mg). Šio klinikinio tyrimo rezultatai parodė, kad modafinilis sukelia psichoaktyvų ir euforinį poveikį bei jausmus, suderinamus su kitais numatytais CNS stimuliatoriais (metilfenidatu).
viršuje
Perdozavimas
Žmogaus patirtis
Klinikiniuose NUVIGIL tyrimuose nepastebėta perdozavimo atvejų. NUVIGIL perdozavimo simptomai greičiausiai bus panašūs į modafinilo simptomus. Klinikinių tyrimų metu modafinilo perdozavimas apėmė sužadinimą ar sujaudinimą, nemigą ir nedidelį ar vidutinį hemodinamikos parametrų padidėjimą. Remiantis modafinilo patekimo į rinką patirtimi, nebuvo gauta pranešimų apie mirtiną perdozavimą, susijusį tik su modafiniliu (dozėmis iki 12 gramų). Perdozavus daugelio vaistų, įskaitant modafinilį, baigėsi mirtimi. Įtraukti simptomai, dažniausiai pasireiškiantys modafinilio perdozavimu, atskirai arba kartu su kitais vaistais; nemiga; centrinės nervų sistemos simptomai, tokie kaip neramumas, dezorientacija, sumišimas, sužadinimas ir haliucinacijos; virškinimo pokyčiai, tokie kaip pykinimas ir viduriavimas; širdies ir kraujagyslių sistemos pakitimai, tokie kaip tachikardija, bradikardija, hipertenzija ir krūtinės skausmas.
Perdozavimo valdymas
NUVIGIL perdozavimo toksiniam poveikiui specifinio priešnuodžio nėra. Toks perdozavimas turėtų būti gydomas pirmiausia palaikomuoju gydymu, įskaitant širdies ir kraujagyslių sistemos stebėjimą. Jei nėra kontraindikacijų, reikia apsvarstyti sukeltą vėmimą ar skrandžio plovimą. Duomenų, rodančių dializės ar šlapimo rūgštėjimo ar šarminimo naudą siekiant pagerinti vaistų pašalinimą, nėra. Gydytojas turėtų apsvarstyti galimybę kreiptis į apsinuodijimų kontrolės centrą, jei reikia patarimo dėl perdozavimo.
viršuje
Dozavimas ir administravimas
Obstrukcinė miego apnėjos / hipopnėjos sindromas (OSAHS) ir narkolepsija
Pacientams, sergantiems OSAHS ar narkolepsija, rekomenduojama NUVIGIL dozė yra 150 mg arba 250 mg, skiriama po vieną dozę ryte. Pacientams, sergantiems OSAHS, iki 250 mg per parą dozės, vartojamos kaip viena dozė, buvo gerai toleruojamos, tačiau nėra nuoseklių įrodymų, kad ši dozė suteikia papildomos naudos, kuri būtų didesnė už 150 mg per parą dozę (žr Klinikinė farmakologija ir Klinikiniai tyrimai).
Pamaininis darbo miego sutrikimas (SWSD)
Pacientams, sergantiems SWSD, rekomenduojama NUVIGIL dozė yra 150 mg per parą, likus maždaug 1 valandai iki darbo pamainos.
Kartu su kitais vaistais, kurie yra CYP3A4 / 5 substratai, pavyzdžiui, steroidiniais kontraceptikais, triazolamu ir ciklosporinu, reikia apsvarstyti dozės koregavimą (žr. ATSARGUMO PRIEMONĖS, Sąveika su vaistais).
Vaistai, kurie daugiausia pašalinami per CYP2C19 metabolizmą, tokie kaip diazepamas, propranololis ir fenitoinas, gali turėti ilgalaikis eliminacija, kai vartojama kartu su NUVIGIL, todėl gali reikėti sumažinti dozę ir stebėti toksiškumą (Pamatyti Atsargumo priemonės, Vaistų sąveika).
Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, NUVIGIL reikia vartoti mažesne doze (žr Klinikinė farmakologija ir Atsargumo priemonės).
Nepakanka informacijos, kad būtų galima nustatyti dozavimo saugumą ir veiksmingumą pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr Klinikinė farmakologija ir Atsargumo priemonės).
Vyresnio amžiaus pacientams dėl senėjimo gali sumažėti armodafinilo ir jo metabolitų pašalinimas. Todėl šiai populiacijai reikėtų apsvarstyti mažesnių dozių vartojimą (žr Klinikinė farmakologija ir Atsargumo priemonės).
viršuje
Kaip tiekiama / saugojimas ir tvarkymas
Nuvigilis® (armodafinilas) tabletės [C-IV]
50 mg: kiekviena apvali, balta arba beveik balta tabletė yra su įspaudu 
vienoje pusėje, o kitoje - „205“.
NDC 63459-205-60 - buteliai po 60
150 mg: kiekviena ovali, balta arba beveik balta tabletė yra su įspaudu vienoje pusėje, o kitoje - „215“.
NDC 63459-215-60 - buteliai iš 60
250 mg: kiekviena ovali, balta arba beveik balta tabletė yra su įspaudu vienoje pusėje, o kitoje - „225“.
NDC 63459-225-60 - buteliai po 60
Laikyti 20–25 ° C (68–77 ° F) temperatūroje.
Pagaminta:
„Cephalon, Inc.“
Frazer, PA 19355
paskutinį kartą atnaujintas 2010 m
„Nuvigil“ paciento informacijos lapas (paprasta angliškai)
Išsami informacija apie Miego sutrikimų požymiai, simptomai, priežastys, gydymas
Šioje monografijoje pateikta informacija nėra skirta visoms galimoms reikmėms, nurodymams, atsargumo priemonėms, vaistų sąveikai ar neigiamam poveikiui. Ši informacija yra apibendrinta ir nėra skirta kaip specialūs medicinos patarimai. Jei turite klausimų apie vartojamus vaistus ar norite gauti daugiau informacijos, pasitarkite su gydytoju, vaistininku ar slaugytoja.
Atgal į:
~ visi straipsniai apie miego sutrikimus
